肝动脉灌注羟基喜树碱合并栓塞治疗原发性肝癌

　　西北国防医学杂志2000年第21卷第4期

高中度　茅爱武　徐志明　范红

　　摘　要：目的：观察以羟基喜树碱(HPT)为主的化疗药经肝动脉灌注合并栓塞治疗中、晚期原发性肝癌的疗效。方法：采用HPT、吡柔比星、卡铂或5－氟脲嘧啶与碘化油联合经肝动脉灌注栓塞，治疗不能手术的中、晚期肝癌41例。结果：41例患者共接受102次介入治疗。部分缓解21例，稳定16例，进展4例，总有效率51.2％。30例患者血清AFP≥200 μg·L^－1，经治疗后22例AFP明显下降或恢复正常。生存率6个月为87.2％，1年58.1％，2年19.0％。不良反应主要为骨髓抑制(Ⅰ～Ⅲ度)和消化道反应(Ⅰ～Ⅱ度)。结论：肝动脉灌注以HPT为主的药物合并栓塞治疗中、晚期肝癌，疗效好，毒副反应小。

　　关键词：肝癌；羟基喜树碱；栓塞化疗

　　自1995－09～1999－12，我们应用羟基喜树碱(HPT)、吡柔比星(THP)、卡铂(CBP)或5－氟脲嘧啶(5－Fu)与碘化油(LP)联合经肝动脉栓塞灌注(TACE)，治疗不能手术的中、晚期原发性肝癌41例，取得了较满意的效果。现报告如下。

　　1　材料与方法

　　1．1　临床资料：本组男性38例 ，女性3例；中位年龄57.1岁(26～77岁)。根据《原发性肝癌诊治规范》^［1］诊断为肝癌。全组病例均无远处转移，无门静脉主干癌栓。巨块型26例，多结节型10例，弥漫型5例；瘤体直径最大15 cm，最小1.3 cm(多个)，平均为8. 6 cm。Ⅱ期22例，Ⅲ期19例。全组病例外周血白细胞均≥4.0×10^9.L^－1，血小板≥80×10^9.L^－1，肝肾功能无明显障碍，预计生存期≥2个月。

　　1．2　药物与方法：采用Seldin g's技术^［2］，经股动脉穿刺，动脉导管插入肝动脉并造影，以了解肿瘤大小、数量和血供等情况，最后将导管超选至肝固有动脉或肝左、右动脉；将HPT(湖北黄石飞云制药公司产)(20～30 mg)、THP(40～50 mg)、CBP(300～400 mg) 或5－Fu(0.1 g)与40％LP(10～20 ml)混合，充分乳化后经导管缓慢推注，作栓塞化疗。

　　2　结果

　　本组41例患者共接受102次TACE治疗(其中选用HPT＋THP＋5－Fu者48例次，选用HPT＋THP＋C bP者54例次)。一般间隔4周重复1次；接受4次以上治疗者5例，3次14例，2次9例，1次13例。根据文献^［1］评价疗效，分近期疗效、症状改善情况、血清AFP变化及治疗后生存期等方面。

　　2．1　近期疗效：按肿瘤体积变化分完全缓解、部分缓解、稳定、进展。本组无完全缓解病例，获部分缓解者21例，16例保持稳定，4例进展。总有效率为51.2％。

　　2．2　症状改善情况：经治疗2 个月后，原消瘦、食欲减退9例中，5例体重增加，食欲明显改善；肝区胀痛9例中，4例消失，3例减轻；4例低热者，3例体温恢复正常。全组患者的K arnofasky体力状况评分^［1］治疗前为65±5分，治疗后为72±8分，前后比较有显著差异(P＜0.05)。

　　2．3　血清AFP下降情况：30例 患者术前血清AFP≥200 μg·L^－1，平均622±270μg·L^－1， 术后2个月复查血清AFP为295±289 μg·L^－1，前后比较有非常显著差异(P＜0.01)。22例AFP下降幅度达50％以上，其中9例恢复正常。

　　2．4　生存情况：39例随访时间 ≥6个月，31例≥1年，21例≥2年。半年生存率达87.2％(34／39)，1年生存率达58.1％(18／31)，2年生存率达19.0％(4／21)。

　　2．5　毒副反应

　　2．5．1　栓塞后综合征：几乎见于所有病例。腹痛：药物注入时及其后3 d内，多有肝区或上腹部胀痛。发热：77例次用药后有轻到中度发热，7例次有高热，多在4～7 d内降 至正常。呕吐：治疗时均合用5－HT受体拮抗剂(枢复宁或恩丹西酮)，16例次出现呕吐(Ⅰ～Ⅱ度)，均在2～3 d内缓解。

　　2．5．2　血象、尿常规和肝功能变化：本组 仅21例次出现白细胞降低，其中Ⅰ～Ⅱ度下降者15例次，Ⅲ度下降者6例次。所有病例未见肉眼或镜下血尿。总胆红素明显升高者11例次；谷丙转氨酶明显升高(≥100 U·L^－1)者13例次。

　　3　讨论

　　肝癌确诊时多数已达中、晚期，失去手术切除的机会，全身化疗对肝癌的效果很差，而TACE治疗为中、晚期肝癌提供了有效的治疗手段。碘油作为载体与抗癌药混合化学栓塞，化疗药能在肝癌组织达到较高浓度，并缓慢释放，而其它部位药物分布显著减少，从而大大提高了疗效，减轻了毒性反应。常用于肝动脉化疗的抗癌药有：DDP，ADM及其衍生物(E－ADM、THP及ACM、MMC)，5－Fu等。通常选用其中2～3种药物联合给药。肝癌细胞易发生先天性耐药，肝癌经反复化疗后亦易出现获得性耐药；因此，积极寻找新的高效、低毒，与上述药物无效叉耐药的新抗癌药已成为进一步提高肝癌介入治疗效果的关键^［2］。

　　HPT是60年代从喜树种子中分离提取的一种微量生物碱，研究发现，喜树碱类药物能逆转肿瘤多药耐药^［3］，而该类药物诱导肿瘤细胞产生耐药的主要机制是细胞内TopoI的含量和／或活性下降；提示喜树碱类药物与其它抗肿瘤药无交叉耐药。因此，广泛用于多种恶性肿瘤如胃癌、大肠癌、膀胱癌、肝癌及头颈部肿瘤的治疗，疗效较好^［4］。

　　国产HPT经静脉给药治疗肝癌报道较多，而经肝动脉灌注治疗肝癌则报道不多。本文选用HPT、THP、CBP／5－Fu等作用机制不同，具有协同作用的抗癌药与碘油混合，进行TACE治疗，取得了较好的效果。本组病例有效率较高(51.2％)，1年生存率达58.1％，最长者已存活43个月；2例采用常用抗癌药行TACE治疗无效的病例，改用含HPT的化疗方案后获部分缓解。治疗中未见对心、肝、肾等重要脏器的严重毒性及尿痛、血尿、腹泻等毒性反应，主要的不良反应为骨髓抑制和恶心、呕吐。

　　上述表明，以HPT为主的药物经肝动脉灌注栓塞治疗肝癌，疗效好，副作用小，患者易于接受，可作为肝癌的一线治疗药。

　　作者简介：高中度(1943-)，男，主任医师高中度(上海同仁医院，上海　200050)

　　茅爱武(上海同仁医院，上海　200050)

　　徐志明(上海同仁医院，上海　200050)

　　范红(上海同仁医院，上海　200050)

　　参考文献：

　　［1］刘　键，胥　彬．羟基喜树碱类药物作用机制及在合并治疗中机理的研究［J］．中国肿瘤临床，1998，25(55)：389－390．

　　［2］Dancey J,Eisenhauer EA.Current perspectives on camptothecinsin c ancer treatment［J］.Br J Cancer,1996,74:327．

　　［3］潘启超．抗癌新药--拓扑异构酶I抑制剂［J］．中国新药杂志，1998，7(1)：6－7．

　　［4］Chen AY,Yu C,Potmesil M,et al.Camptothecin overcomes MDR－med iated resistance in human KB carcinoma cells［J］.Cancer Res,1991,51:6039．