肿瘤抑癌基因p53与原发性肝癌

山东医药 2000年第22期第40卷 综述与讲座

作者：史光军　李占武　丁苏明

单位：史光军（青岛市市立医院　山东青岛266001）；李占武（青岛市市立医院　山东青岛266001）；丁苏明（胶南市人民医院）

　　1988年，Ben-David^［1］在小鼠Friend病毒感染的红细胞中发现了p53基因的频发失活，提出了p53是一个肿瘤抑制基因。研究发现，将人野生型p53基因转染到体外培养的肿瘤细胞中，可抑制肿瘤细胞生长。野生型p53基因在正常细胞分裂过程中可能并无作用，但在细胞损伤后修复及不可修复细胞的清除过程中却必不可少。

　　1　p53基因异常与肿瘤的发生

　　p53基因是许多恶性肿瘤十分常见的共同基因损伤靶位，它的结构改变与表达异常可能是这些肿瘤发生的中心环节。点突变是p53基因异常表现的主要形式之一。大多数结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌以及脑肿瘤、肝癌细胞中都有p53基因突变和缺失。突变的p53基因不仅失去了正常野生型p53基因的生长抑制作用，而且本身又具有癌基因的功能。比较突变体和野生型p53基因的生物化学和免疫性质发现，突变后的p53基因半衰期长，可达4～8小时，其代谢稳定性增加。实验尚证明了突变体／野生型p53蛋白异寡聚体的存在，p53突变体通过与内源性野生型p53蛋白的结合，抑制野生型p53的正常功能，并可竞争性结合p53的正常底物而起到干扰作用，最终导致细胞转化和肿瘤的发生。

　　2　p53基因与原发性肝癌

　　人肝细胞癌的p53基因亦定位于第17号染色体（17p^13.1）。肝细胞癌中p53的突变与多种因素有关。Bressac等^［2］观察了7例肝细胞癌p53基因的结构与表达，其中6例出现异常，表现为p53基因重排与缺失，伴有转录物蛋白的缺失，p53蛋白结构改变和聚核半衰期延长。认为p53基因结构与表达异常可能是肝癌最常见的基因改变之一。该研究所用的肝癌细胞系中，已发现3株有整合的HBV序列，整合部位在17号染色体，恰是p53基因所在的染色体位点，因此提出肝癌细胞中p53基因的改变可能与HBV的整合有关。Irene等^［3］发现HBV感染率及食物中黄曲霉毒素含量高的地区人群中，易在肝细胞癌中发生p53点突变。在中国和非洲撒哈拉地区，HBV感染率及食物中黄曲霉毒素含量均较高，那里肝细胞癌中p53突变率可达50％。在日本，HBV感染相对常见而食物中黄曲霉毒素含量较低，肝细胞癌中p53突变率为29％^［4］。认为单一HBV的作用都不是导致p53基因特异点突变的必要条件。二者联合作用可能是导致这种变　化的主要原因。大量的研究表明，慢性乙肝病毒感染和黄曲霉毒素暴露的相互作用，为p53的突变提供了最适宜的环境条件。研究还发现，不同地区人群p53基因在HCC中突变发生频率及发生位点不同，表明p53基因突变不仅与黄曲霉毒素、HBV感染有关，可能还与肿瘤发展不同阶段有关。Irene等报道p53基因过表达与相应的非肿瘤性肝脏疾病无相关性，在非恶性肿瘤性肝脏相应性疾病中未检测到p53蛋白，并且发现直径大于5cm的肿瘤p53突变蛋白发生频率明显高于直径小于5cm的肿瘤。上述事实证明p53基因突变发生在肝癌形成晚期。

　　Livni等应用单克隆抗体对野生型和突变型p53的研究发现，12例伴有肝硬化的HCC中，8例（67％）有p53蛋白高表达，12例p53阳性的HCC中8例在邻近HCC组织的再生结节非肿瘤组织中有p53过度表达。而12例慢性活动性肝炎和13例正常肝组织中均无p53蛋白高表达。邹合强等也的出类似的结论，他们应用鼠抗人突变型p53单抗PA₂₄₀，对HCC、肝腺瘤样增生（AH）、肝硬变及正常肝组织中突变型p53检测，结果发现分化较好的HCC和AH、肝硬变组织中突变型p53阳性率略高于分化较差者。表明突变型p53与HCC的分化程度有关，AH和肝硬变中突变型p53的出现，表明p53基因的突变发生在肝细胞发生形态学改变之前，很可能是启动癌变过程的重要因素之一。

　　张松平等在用免疫组化法检测启东地区HCC中p53表达的研究中发现，HBsA阳性病例中p53蛋白表达率显著高于HBsAg阴性病例。伴有肝硬变的HCC中p53蛋白表达率显著高于无肝硬变组，术后肿瘤复发组中p53蛋白的表达率66.77％（30／43），极显著高于未复发组中的表达率31.82％（7／22），提示肝硬变有助于p53突变的发生，p53蛋白表达与术后肿瘤复发有密切相关性。因此，标记p53蛋白可以估价肝癌患者预后。HCC的发生、发展是一个多因素、多阶段极其复杂的过程，不仅涉及HBV感染，黄曲霉毒素等化学致癌剂的长期接触，还涉及癌基因的异常表达。通过检测p53蛋白在HCC的表达，可探索其生物学行为与临床病理因素之间的关系，从而对HCC的易感性预测、预防、早期发现、治疗设计和预后等提出较为重要的参考指标。

　　参考文献

　　1，Ben-David Y，Prideaux VR，Chow V，et al.Inactivation of p53 oncogene by internal deletion or retroviral integration in erythrol-eukemic cell lines induced by friend leukemia virus.Oncogene，1988，3：179～185.

　　2，Bresac B，Galin KM，Liang TJ，et al.Abnormal structure and expression of p53 gene in human hepatocellular carcinoma.Proc.Natl Acad Sci USA，1990，87：1973.

　　3，Irene O.Overepre-ssion and point mutations of p53 tumor duppressor gene in hepatocellular carcinoma in Hongkong Chinese people.Cancer，1994，74：30～37.

　　4，Oda T，Tsuda H，Sakamoto M，et al.p53 gene mutation spectrum in hepatocellular.Carcinoma Cancer Res，1992，52：6358～6364.

（2000-05-21收稿）