平阳霉素碘油乳剂栓塞治疗原发性肝癌的临床研究
放射学实践 2000年第2期第15卷 介入放射学
作者：曾庆乐 李彦豪 陈勇 许小立 陈卫国
单位：曾庆乐（510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科）；李彦豪（510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科）；陈勇（510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科）；许小立（510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科）；陈卫国（510515 广州第一军医大学附属南方医院放射科）
关键词：平阳霉素-碘油；乳剂；动脉；栓塞；原发性肝癌；治疗应用
【摘要】 目的：评价平 阳霉素碘油乳剂（PLE）肝动脉栓塞对原发性肝癌肿瘤血管的祛血管作用及其强度和相应临 床疗效。方法：对11例原发性肝癌肝动脉注入PLE，同期18例原发性肝癌以 丝裂霉素碘油乳剂（MLE）作对照，观察并比较两组栓塞后肿瘤血管及肿瘤体积变化。结果：PLE组和MLE组栓塞后肿瘤血管均明显减少（P＜0.01），而前者较后者 减少更显著（P＜0.01）。栓塞后1～3个月复查两组肿瘤血管均明显缩小（P＜0.05 ），但组间变化无明显差异（P＞0.05）。结论：PLE对原发性肝癌肿瘤 血管有祛血管作用，其强度大于MLE。祛血管同时伴随肿瘤体积缩小。
Pingyangmycin-lipiodol emulsion hepatic arterial embolization fo r primary hepatocellular carcinoma
Zeng Qingle,Li Yanhao,Chen Yong,et al.
（Department of Radiology,Nanfang Hospital,Guangzhou,510515）
【Abstract】 Objective:To evaluate the devascular effect (DE) o f pingyangmycin-lipiodol emulsion(PLE) on tumor vessel of primary hepatocellula r carcinoma (PHC), and investigate the curative effects of PLE embolization.Methods:Hepatic arterial embolization was performed with PLE (n=11) in PHC,and mytomycin-lipiodol emulsion (MLE) as a contrast group (n=18).The cha nges of the quantity of tumor vessel and tumor size were reviewed and compared.Results:The tumor vessels of primary hepatocellular carcinoma in PLE and MLE groups had significantly decreased (P＜0.01).This was more sign ificant in the PLE-groups (P＜0.01). The tumor size of two groups decreased after 1～3 months of the procedure(P＜0.05),but there was no significant di fference between two groups(P＞0.05).Conclusions:PLE has DE to tumor vessel of primary hepatocellular carcinoma,it is stronger than that of MLE,and tumor size decreases at the same period.
【Key words】 Pingyangmycin-lipiodol Emulsion Arterial Embo lization Primary hepatocellular carcinoma Clinical application
平阳霉素（pingyangmycin，PYM）为国产抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异 性药物。其主要成分与国外博莱霉素（bleomycin,BLM）相似。临床上主要用于恶性淋巴瘤 、睾丸癌等的全身化疗［1］，亦有用于原发性肝癌的报道［2］。既往应用发 现PYM对幼稚血管有破坏和抑制作用。本研究拟以平阳霉素之碘油乳剂为栓塞剂对原发性肝 癌肝动脉栓塞化疗，以观察其对肿瘤血管的作用及由此产生的临床疗效。
材料与方法
1. 临床资料
1997年5月～1998年12月，对45例经实验室检查、B超、CT、DSA造影或病理活检确诊的原发 性肝癌采用平阳霉素超乳化碘油乳剂（PLE）行肝动脉化疗栓塞，其中13例原发性肝癌病人 于第一次栓塞后1～3个月再次行肝动脉栓塞治疗。收集资料完整的11例设为实验组，同期用 丝裂霉素超乳化碘油乳剂（mitomycin-lipiodol emulsion，MLE）肝动脉栓塞的18例原发 性肝癌患者设为对照组。
PLE组男9例，女2例，年龄22～66岁，平均年龄46.1岁，瘤体面积2.5cm×2.2cm～13.8cm×9 .6cm，平均9.2cm×6.5cm，AFP阳性9例，阴性2例。巨块型8例，结节型2例，小肝癌1例。Ⅲ 期7例，Ⅱ期4例。MLE组男15例，女3例，年龄33～73岁，平均年龄48.7岁，瘤体面积5. 3cm×5.2cm～13.9cm×9.9cm,平均8.6cm×7.0cm，AFP阳性12例，阴性6 例。巨块型15例， 结节型3例。Ⅲ期10例，Ⅱ期6例，Ⅰ期2例。
2. 治疗方法
采用Seldinger技术穿刺插管,5F导管超选择入靶动脉,DSA造影明确为富血管肿瘤后,以碘必 乐(Iopamiro 300) 2～10ml溶解PYM 8～40mg,按0.5～1∶1比例加入相当量超乳化碘油 ，同时加入卡铂 200～300mg、表阿霉素20～40mg或吡柔吡星20～40mg等后反复抽吸充分乳 化联合栓塞。同期用于对照的原发性肝癌病人以丝裂霉素10～12mg取代平阳霉素联合上述药 物肝动脉栓塞。栓塞时尽量使PLE或MLE在肿瘤区域完全填充。
观察指标：①栓塞前后靶动脉造影瘤区直径1mm的肿瘤血管支数。②栓塞前后靶动脉造影时 肿瘤最大投影面积上的长径（L）、短径（D）及肿瘤体积(V)。③栓塞前及栓塞后1周血常规 数值及并发症发生情况。
指标计算方法： ①瘤区肿瘤血管计数以靶动脉DSA照片动脉期1mm直径肿瘤血管为单位计算。②肿瘤体积计算：利用实体瘤计算公式V=L×D2×1/2计算而得［3］。
统计方法：随机样本t检验，采用SPSS 7.5版统计软件。
结果
1. 祛血管作用观察
栓塞前肿瘤血管粗大迂曲，栓塞后1～3个月再次造影显示部分肿瘤血管变细或消失,血管数 量减少,未见明确侧支循环参与肿瘤供血（图1、2）。其中栓塞前PLE组瘤血管平均为16.9支 ，MLE组11.6支，栓塞后PLE组平均为8.2支，MLE组9.2支。PLE与MLE组组内及组间栓塞前后 肿瘤血管差值，经统计学处理有明显差异（表1）。
图1 肿瘤血管粗大迂曲，呈抱球状，肿瘤血管数为13支。
图2 肿瘤血管主干变细，分支减少，肿瘤血管数2支。
表1 原发性肝癌祛血管作用对照表
| |
PLE组瘤血管支数 |
MLE组瘤血管支数 |
栓塞前后差值 |
| 术前 |
术后 |
术前 |
术后 |
PLE组 |
MLE组 |
 ±s |
16.9±9.4 |
8.2±6.4 |
11.6±3. |
09.2±2.9 |
8.7±5.2 |
2.4±3.1 |
| t值 |
5.548 |
3.241 |
4.110 |
| df |
10 |
17 |
27 |
| P值 |
＜0.01 |
＜0.01 |
＜0.01 |
2. 临床疗效判定
栓塞前DSA照片上肿瘤染色明显，栓塞后1～3个月再次造影,结果显示肿瘤局部碘油沉积，实 质期染色面积部分缩小（图3、4）。栓塞前肿瘤体积PLE组平均为260.4cm3，MLE组 258.9c m3，栓塞后1～3个月肿瘤体积PLE组平均为122.6cm3，MLE组166.1cm3，栓塞前后PLE 组和MLE组组内肿瘤体积变化经统计学处理有明显差异。而PLE组和MLE组栓塞前后组间肿瘤 体积差值相比，经统计学处理则无明显差异（表2）。
表2 原发性肝癌临床疗效对照表
| |
PLE组肿瘤体积 |
MLE组肿瘤体积 |
栓塞前后差值 |
| 术前 术后 |
术前 术后 |
PLE组 MLE组 |
| ±s |
260.4±201.8 |
122.6±111.3 |
258. 9±185.8 |
166.1 ±139.6 |
137.8±165.4 |
92.9±150.9 |
| t值 |
2.763 |
2.617 |
0.752 |
| df |
10 |
17 |
27 |
| P值 |
＜0.05 |
＜0.05 |
＞0.05 |
图3 肿瘤 团块状染色，边界清晰，肿瘤体积为313.6cm3。
图4 肿瘤区局 部碘油仍沉积，实质期染色面积部分缩小，肿瘤体积为105.6cm3。
3. 毒副作用及并发症
原发性肝癌PLE组栓塞前WBC值+s为（6.70+0.25）×10 9/l，栓塞后为（ 6.30+0.32）×109/l，两均值经t检验统计学处理无明显差异。发热反应发生率76%， 呕吐反应发生率为82%，未见间质性肺炎和肺纤维化并发症发生。
讨论
富血管肿瘤与正常血管在病理生理上存在着较大差异。恶性肿瘤如原发性肝癌等肿瘤供血动 脉主干往往增粗，管径增宽，血流量大，血流速度增快。分支则增多，管腔粗细不均，走行 扭曲不规则，常有中断现象。管壁内缺乏肌层及弹力层，缺乏神经调节。瘤组织内缺乏单核 巨噬细胞和淋巴细胞。对血管舒缩药反应差，对经血管途径进入的物质廓清速度缓慢［ 4，5］。
当平阳霉素临床使用累积剂量达450～500mg时，30%患者可产生肺纤维化。研究证明此并发 症原发病变位于肺毛细血管，早期表现为内皮细胞固缩破碎、血小板粘着及微血栓形成，肺 纤维化则为后续继发病变。Matalon及Hay等［6，7］以博莱霉素（平阳霉素的类似药 物）对鼠进行支气管内一次性灌注，发现最初48h内肺组织学上的改变主要为毛细血管坏死 、退变，血管通透性增加、蛋白渗出、血管周围水肿，同时伴有肺泡内出血和肺泡壁增厚， 间质内巨噬细胞和单核细胞轻度聚集。1周后成纤维细胞增生，胶原沉积，最终产生肺纤维 化。因此认为平阳霉素具有破坏组织血管的作用，我们称之为祛血管作用（devascular eff ect）。笔者的经兔耳动脉注入PLE的实验亦证实可造成兔耳动脉内膜脱落、血栓形成及相应 的组织梗死，但该作用的发生较其它栓塞剂相对缓慢并呈渐进性。本研究拟将平阳霉素的祛 血管作用及超乳化碘油在肿瘤血管中选择性沉积特性叠加，使平阳霉素在靶器官局部形成高 度浓集并缓慢释放，发挥祛血管和抗肿瘤双重作用，从而控制原发性肝癌生长与 转移。此即为经供血动脉注入PLE治疗原发性肝癌的理论基础。
本研究表明PLE组和MLE组栓塞后瘤区1mm肿瘤血管分支数均减少，两组内栓塞前后对比，P值 均小于0.01，说明PLE和MLE对肿瘤血管均有祛血管作用。而两组之间栓塞后相比亦有明显差 异(P＜0.01)，即PLE和MLE虽均具有祛血管作用，但在常用剂量及相近条件下，PLE 之祛血管作用较MLE更强。PLE组和MLE组经栓塞治疗后肿瘤体积亦均有缩小，统计学上有明 显差异。两组栓塞前后组间肿瘤体积统计学上则无明显差异。初步结果显示短期内PLE与MLE 相比，在对原发性肝癌治疗中疗效相近，但并未随肿瘤血管减少而伴有相应程度的肿瘤体积 的缩小。原因可能与观察期较短、观察例数较少有关。尚需进一步长期观察大组病例验证祛 血管作用和临床疗效之相关关系。
本研究显示PLE组栓塞前后WBC计数无明显差异，说明PLE对机体免疫能力影响较小,对骨髓造 血功能无明显损害,因而临床上使用时具有较大选择优势。由于PLE的祛血管作用较强，在非 超选择性插管和用药剂量较大时，可能损伤正常血管而造成并发症，如胆囊和胃十二指肠的 损伤等，故建议在使用PLE时应尽量超选择性插管，一次使用剂量以16～32mg为宜，不宜经 导管药盒系统长期大量使用本剂。
单纯PYM肌肉注射或动脉灌注的并发症主要为发热、胃肠道反应、急性过敏性反应和间质性 肺炎及肺纤维化［8］。前三者可对症处理，后者为PYM应用的严重并发症，呈剂量依 赖性，用药量超过450mg时发生率明显增加。本组用药量明显小于毒性剂量，未发生严重并 发症。鉴于平阳霉素的祛血管作用和抗肿瘤作用，可望成为肝癌介入治疗的用药选择之一。
本研究由国家九五攻关课题资助(课题号：96-90 7-03-01)
参考文献
［1］王文锦.平阳霉素作用机制和临床应用［J］.中国肿瘤临床,1992,19(3)∶223 -224.
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［3］李沛雨,袁玫,夏红天,等.抗新生血管内皮细胞单克隆抗体BLE-1治疗实体瘤的实验研究 ［J］.中华肿瘤杂志,1998,20(4)∶280-283.
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［5］Bhattacharya S,Dhillon AP,Winslet MC,et al.Humor liver cancer cells and endot helial cells incorporate iodises oil［J］. British Joural of Cancer,1996,73∶8 77-881.
［6］Matalon S,Harper WV,Goldinger JM,et al.Modification of pulmonary oxygen toxic ity by bleomycin treatment［J］.J Appl Physiol,1985,58∶1802-1809.
［7］Hay JG,Haslam PL,Dewer A,et al.The development of acute lung injury following the combination of intravenous bleomycin and exposure to hyperoxia in rats［J ］.Thorax,1987,42∶374-382.
［8］Hay J,Shahzeidi S,Laurent G.Mechanisms of bleomycin induced lung damage［J ］.Arch Toxial,1991,65(2)∶81-84.
(1999-10-06 收稿)
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