胃粘膜不典型增生与胃癌关系的探讨

肿瘤防治杂志 2000年第1期第17卷 基础与临床研究

作者：张建平　杨庆媛　刘晓玲　王艳　刘文君　闫明

单位：张建平　杨庆媛　王艳（济宁市山东省济宁医学院病理教研室　272137）；刘晓玲（青州市山东省益都中心医院　262500）；刘文君　闫明（济南市山东医科大学附属医院病理科　250012）

关键词：不典型增生；胃肿瘤；p21蛋白；p53蛋白；ras癌基因；MG7抗原

　　【摘要】　目的：探讨胃粘膜不典型增生与胃癌生长方式的关系。方法：37例胃良性病变标本，42例胃癌标本行粘液化学染色，胃癌单克隆抗体MG7、ras癌基因蛋白p21、突变型抑癌基因蛋白p53免疫组化染色。结果：胃粘膜不典型增生与胃癌在粘液分泌方面无明显差异，提示胃粘膜不典型增生可根据其形态分为两种类型(Ⅰ型和Ⅱ型)。43例不典型增生中，中、重度不典型增生MG7抗原表达明显增强；p21蛋白阳性率39.4%，均为中、重度不典型增生；p53蛋白阳性率9.7%，均为重度不典型增生。结论：胃粘膜不典型增生发生发展过程中p21蛋白与p53蛋白起着重要的协同作用。Ⅰ型不典型增生与膨胀型胃癌有关。Ⅱ型不典型增生与浸润型胃癌有关。

　　中图分类号：R735.2；R730.231　　　　文献标识码：A

　　文章编号：1009-4571(2000)01-0028-03

Gastric atypical hyperplasia and its relationship to gastric carcinoma

　ZHANG Jian-ping　YANG Qing-yuan　LIU Xiao-ling　et al

　　（Department of Pathology,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012）

　　【Abstract】　Objective：To study the relationship of the atypical hyperplasia of the gastric mucosa and gastric carcinoma.Methods：Specimens of stomach from 37 cases of benign lesions and 42 cases of gastric carcinoma were studied histologically,with mucinous staining, monoclonal antibody against gastric carcinoma MG7 and monoclonal antibodies against ras oncogenic proteins p21 and mutate restrain oncogenic p53 were used immunohistochemically.Results：There are no difference in mucin secretion of atypical hyperplasia and carcinoma of the stomach.Atypical hyperplasia may be classified into two types(type I and type Ⅱ).In 43 cases of atypical hyperplasia, the over expression of MG7 antigen is in moderated and severe atypical hyperplasia, the positive rate of p21 is 39.4% in which positive cases are all of moderate and severe atypical hyperplastic cases, and the positive rate of p53 is 9.7% of severe cases.Conclusions：p21 and p53 are play an important role in the genesis and progress of atypical hyperplasia.Type atypical hyperplasia is associated with expanding carcinoma, while type Ⅱ atypical hyperplasia with the infiltrating type.

　　【Key words】　atypical hyperplasia；gastric carcinoma;p21 protein;p53 protein；ras oncogene;MG7 antigen

　　目前普遍认为胃癌发生之前往往经历胃粘膜不典型增生^［1，2］，但胃粘膜不典型增生与胃癌的发生发展及生长方式的关系尚待进一步明确。本研究对胃良、恶性病变手术标本的不典型增生、粘膜内早期癌及胃癌行系统观察，以探讨胃粘膜不典型增生与胃粘膜内早期癌及进展期胃癌生长方式的关系。

　　1　材料与方法

　　1.1　病例资料

　　79例研究对象均为山东医科大学附属医院住院手术病人。37例胃良性病例中，胃溃疡14例，十二指肠溃疡21例，萎缩性胃炎2例。男性33例，女性4例。年龄27～72岁，平均年龄45岁。42例胃癌病例中，男性34例，女性8例。年龄31～78岁，平均年龄54岁。两组之间年龄无显著性差异(P＞0.05)。

　　1.2　组织学检查方法

　　1.2.1　显微镜观察　全部标本均由10%福尔马林固定，良性病变标本沿胃小弯前后壁中线、病变及可疑病变处取材。每块取材面积0.3 cm×0.5 cm,平均每例取材11块。胃癌标本沿胃小弯、肿瘤至胃体、胃窦方向及病变处取材。平均每例取材9块。石蜡包埋，常规HE染色。

　　1.2.2　不典型增生分型分级　不典型增生分为轻、中、重三级。分型参照Jass(1983)^［2］分为两种类型：Ⅰ型主要由柱状细胞和杯状细胞组成，重度增生时常为单一柱状细胞。柱状细胞密集，胞浆嗜酸性强。胞核呈长杆状或长卵圆形，染色深。核仁不明显，核假复层明显。杯状细胞随不典型增生程度加重而减少或消失。Ⅱ型由柱状细胞和杯状细胞组成。柱状细胞胞浆内有粘液泡，胞浆呈弱嗜酸性。胞核多为卵圆形，染色质疏松呈泡状核。核仁多见，核假复层不明显，杯状细胞在各级不典型增生中均可见，无明显减少。

　　1.2.3　胃癌分型　按Ming分类分为膨胀型(expansive type)和浸润型(infiltrative type)^［3］。

　　1.3　主要试剂

　　胃癌单克隆抗体MG7购自第四军医大学西京医院消化病研究室。ras癌基因蛋白p21及抑癌基因蛋白p53(突变型)为DAKO公司产品，ABC试剂盒为Vector公司产品，LSAB试剂盒为Sata Cruz生物公司产品。

　　1.4　粘液组织化学染色及免疫组化染色

　　PAS阳性呈红色显示中性粘液。ABpH2.5阳性呈蓝色，显示唾液酸粘液。混合粘液呈紫色。ABpH1染色阳性呈蓝色，显示盐酸粘液。

　　胃癌单克隆抗体MG7免疫组化染色用ABC法。强阳性(+++)细胞浆及细胞膜呈深褐色；中度阳性(++)细胞浆或细胞膜呈褐色；弱阳性(+)细胞浆呈淡褐色；阴性细胞浆及细胞膜均不着色。ras癌基因蛋白p21、抑癌基因蛋白p53免疫组化染色用SABC法。p21蛋白阳性细胞浆呈褐色，阴性细胞不着色。抑癌基因p53蛋白阳性细胞核呈褐色，阴性细胞不着色。

　　2　结果

　　2.1　组织学观察

　　2.1.1　不典型增生　37例胃良性病变标本中不典型增生20例(54%)。42例胃癌标本中，癌旁不典型增生23例(54.7%)。两组病变间差异无显著性(P＞0.05)。两组病例(79例)中，不典型增生43例(54.5%)，其中轻度不典型增生17例(39.4%)，中度15例(34.9%)，重度11例(25.5%)。良性组20例不典型增生中Ⅰ型9例(45%)，Ⅱ型11例(55%)。胃癌组23例不典型增生中，Ⅰ型12例(52.2%)，Ⅱ型11例(47.8%)。Ⅰ型不典型增生中，中、重度者在两组之间差异无显著性(P＞0.05)，Ⅱ型不典型增生中，良性组中、重度者明显多于胃癌组，两组之间差异显著(P＜0.05)。

　　2.1.2　粘膜内早期癌　经多处取材后在37例临床病理良性病例中查见粘膜内早期癌2例，其中微小癌1例。

　　例1：男性，61岁。慢性胃溃疡，小弯侧胃窦部有0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm大小溃疡，边缘整齐，底部平坦。将溃疡处全部取材后，镜下发现溃疡两侧的粘膜层内各有一堆腺体结构紊乱的癌组织，细胞异形性明显，已有明显浸润，但尚未突破粘膜肌层，癌旁粘膜有重度Ⅱ型不典型增生改变。

　　例2：男性，37岁。十二指肠球部溃疡穿孔。大体标本胃粘膜无明显特殊改变。经多处取材后镜下发现一1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm微小溃疡，癌组织局限于固有层内，与粘膜肌层尚有分界。周围粘膜有重度Ⅱ型不典型增生改变。

　　胃癌组粘膜内癌1例。男性，65岁。胃镜活检为癌，手术切除后病理证实为粘膜内癌。癌灶2.0 cm×1.5 cm×0.3 cm，多处取材见癌组织尚未突破粘膜肌层。癌灶与周围粘膜重、中、轻度Ⅰ型不典型增生相延续。

　　2.1.3　进展期胃癌　胃癌组中进展期胃癌41例，膨胀型21例(51.2%)，浸润型20例(48.7%)。21例膨胀型胃癌癌旁粘膜中，11例不典型增生均为Ⅰ型。20例浸润型胃癌癌旁粘膜不典型增生11例均为Ⅱ型(其中2例伴有轻度Ⅰ型)。

　　2.2　粘液组织化学染色

　　大部分不典型增生上皮细胞均产生三种粘液，良性组Ⅰ型不典型增生(9例)中，PAS阳性9例(100%)，ABpH2.5阳性8例(88.8%)，ABpH1阳性8例(88.8%)；Ⅱ型不典型增生(11例)中，阳性者各为11例(100%)，11例(100%)，10例(91.1%)，且同一病例不同病灶三种粘液之间比例无一定规律性。进展期胃癌(41例)中，膨胀型(21例)PAS阳性16例(76.1%)，ABpH2.5阳性9例(42.8%)，ABpH1阳性5例(23.8%)；浸润型(20例)阳性者各为20例(100%)，18例(90%)，16例(80%)。浸润型两种酸性粘液阳性率明显高于膨胀型(P＜0.01)。

　　2.3　免疫组化染色

　　2.3.1　MG7免疫组化染色　良性组20例不典型增生MG7阳性者16例(80%)，癌旁23例不典型增生阳性者18例(78.3%)，二者之间差异无显著性(P＞0.05)。MG7抗原阳性程度随不典型增生程度加重而增高，7例MG7抗原强阳性者均为重度不典型增生。3例粘膜内早期癌及癌旁不典型增生MG7抗原全部阳性。41例进展期胃癌MG7抗原阳性36例(87.8%)，膨胀型12例(100%)，浸润型15例(87.8%)。两类型之间差异无显著性(P＞0.05)。

　　2.3.2　p21、p53免疫组化染色　43例不典型增生p21阳性17例(39.5%)，均为中、重度不典型增生；p53阳性4例(9.7%)，均为重度不典型增生。42例胃癌组织中p21阳性23例(54.7%)，p53阳性18例(42.8%)。

　　3　讨论

　　目前对胃粘膜不典型增生分型与胃癌组织学类型之间的关系尚不清楚。Jass(1983年)^［2］将胃粘膜不典型增生分为两种类型，Ⅰ型类似结肠腺瘤改变，并与高分化腺癌有关，Ⅱ型与低分化腺癌有关。我们在本研究中发现大部分不典型增生均由柱状上皮细胞及杯状细胞组成，其中一部分胃粘膜不典型增生上皮随不典型增生程度加重，杯状细胞减少至消失，重度时多为单一的柱状细胞，同时粘液生成减少。而另一部分胃粘膜不典型增生上皮随不典型增生程度加重杯状细胞减少并不明显，而柱状细胞向杯状细胞分化明显，胞浆中出现明显的粘液泡(相当于Jass中间细胞)。杯状细胞分化不成熟伴有细胞异形性改变。根据以上两点，我们将Jass分型修改后把不典型增生分为两种类型，并发现Ⅰ型不典型增生与膨胀型胃癌有关，Ⅱ型不典型增生与浸润型胃癌有关。

　　从3例粘膜内早期癌与不典型增生的关系特点来看，Ⅰ型不典型增生的发展较缓慢，重度不典型增生往往存在较长时间后，癌组织在此基础上发生发展。而Ⅱ型不典型增生发展较快，常在不典型增生灶较小时，就已达到重度不典型增生程度，并可在短时期内癌变。Ⅱ型不典型增生轻、中、重之间的连续性变化也不明显。我们认为，在今后胃粘膜不典型增生的诊断、研究及随访时，应注意两种胃粘膜不典型增生的特点，特别是对Ⅱ型不典型增生的认识和诊断尤为重要，这对于胃癌早期诊断及早期治疗有重要意义。

　　在本组胃粘膜不典型增生病例中，p21蛋白阳性率为39.5%，且均在中、重度不典型增生中表达，p53阳性率为9.7%，且均在重度不典型增生中表达，说明轻度不典型增生性质可能与一般炎症增生大致相同，而ras癌基因p21蛋白在中、重度不典型增生发生发展过程中起着重要作用，在重度不典型增生中，抑癌基因突变与癌基因的活化及其功能蛋白起着重要的协同作用，是不典型增生癌变的基础^［4～6］。

　　总之，我们认为胃粘膜不典型增生可分为两种类型，Ⅰ型与膨胀型胃癌有关，Ⅱ型与浸润型胃癌有关。胃癌单克隆抗体MG7、ras癌基因蛋白p21、抑癌基因蛋白p53免疫组化染色有助于胃粘膜不典型增生的研究，对提高胃粘膜癌前病变的认识及胃癌的早期诊断有一定意义。

　　参考文献：

　　［1］　Ming SC,Bajtai A,Correa D,et al.Gastric dysplasia:Significance and pathologic criteria［J］.Cancer,1984,54:1794-1797.

　　［2］　Jass JR.A classification of gastric dysplasia［J］.Histopathology,1983，7:181-184.

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　　［6］　Kuniko Y,Kiyohiro H,Hiroshi K,et al.Preaparation of anti-ras Mr 21,000 protein monoclonal antibodies and immunohistochemical analyses on expression of ras genes in human stomach and thyroid cancers［M］.Cancer Res,1988,5503-5506.

收稿日期：1999-10-08

　　修回日期：1999-11-07