食管癌腔内热疗的疗效及其机理

齐鲁肿瘤杂志 1999年第1期第6卷 基础与临床研究

作者：李鼎九

单位：郑州市(450003)　河南省肿瘤医院

　　作者进行了食管癌热放疗及热放化疗两组前瞻性研究，结果表明，两组的结果均优于单纯放疗。肿瘤控制率与T₉₀呈正相关。最近，作者在术中用2450MHz机行食管腔内微波加热的同时测量瘤内温度，测得有效加温深度为距管腔轴心5mm处，即腔内肿瘤表面温度升高8℃，距轴心5mm处升高4℃，10mm处升2℃，如此大比例的瘤体内温度低于42℃，疗效较好(表1)。复习文献及作者研究结果引起作者思考如下。

表1　食管癌热疗存活结果(1986～1991年)

　　1.作者等早年曾对热放疗的手术标本进行形态学观察，发现热放组癌巢周边有大量淋巴/浆细胞浸润，免疫组化检查发现癌旁有B细胞、浆细胞、巨噬细胞、T细胞，而单放组无此现象。可能提示免疫机制具有一定作用。

　　2.唐学正等用电热针加热小鼠移植性肿瘤，温度45℃～46℃/10分钟，对照组肺转移率为41.2%～50%，热疗组为0%～10%，胡永成等加温小鼠移植性肿瘤发现肺内转移结节减少。有趣的是43℃、45℃组肺转移结节减少，47℃组由于温度过高下肢于热疗后脱落，肺内结节数目反而比43℃、45℃两组多。作者认为这是由于某种免疫物质不断释放的结果。他们还观察了术中热疗的骨肉瘤患者外周血T细胞亚群的变化。这些经热疗的患者CD₃、CD₄、CD₄/CD₈热疗后均有增加。范清宇等也观察到类似的现象。这些都说明热疗可以协助甚至激发机体的免疫机能。上述两组骨肉瘤病人能保肢且疗效比传统疗法都大有提高。

　　3.黄皎林首先报告用高温固化的方法治疗肝癌。继之用65℃/5分钟处理瘤细胞，得到一种高温固化瘤苗(STV)。STV长度100～220bp，系DNA-RNA交联体抗原肽片段。有类似植物血凝素(PHA)转化T细胞亚群作用及类似PHA及IL-2扩增淋巴细胞数目的作用。研究认为STV是一种高温修饰的肿瘤核性抗原肽。临床用于肝癌病人非随机手术切除组3年生存率6.3%(6/95)，手术切除、术中热疗加术后STV治疗组3年生存率36.4%(36/99)。STV组明显提高。STV组病人的免疫学指标检测显示IL-2增高，外周血T细胞亚群改善。但目前鲜见其他类似的报道。

　　4.热耐受诱导细胞合成一种蛋白质——热休克蛋白(HSP)，HSP是一组蛋白质。热耐受的产生与HSP的合成呈正相关。HSP能够识别保护细胞内其它蛋白结构，介导其折叠、装配、定标、转位，参与蛋白水解。使其免于热诱导的改变且具有恢复受损伤蛋白质结构和功能完整性的作用。HSP，特别是HSP 70及gp 96与肿瘤免疫机制有关。

　　5.肿瘤的抗原性是肿瘤免疫的核心问题。肿瘤抗原存在于细胞核，不易受到T细胞的攻击，抗原性不强。近年来发现在不同黑色素瘤病人具有共同的肿瘤抗原肽，乳腺癌和卵巢癌也存在共同的抗原肽。Rosenberg用黑色素瘤疫苗(gp100)及IL-2治疗31例黑色素瘤患者，42%有效；单用IL-2组只有17%有效。

　　6.热休克蛋白-肽复合物作为肿瘤疫苗研究是其中一项。比较一致的观点是：热疗后肿瘤细胞产生HSP及多肽。HSP本身并不具有抗原性，但具有抗原加工作用，起分子伴娘(chaperone)作用。HSP 70-多肽复合物的多肽才具有抗原性。以gp 96肽复合体激发肿瘤免疫反应，发现在gp 96-肽复合物免疫小鼠可激发CD₈T细胞反应。巨噬细胞在此过程中是必需的，而CD₄T细胞不是必需的。HSP作为肽分子的载体参与MHC-I类分子介导的抗原加工过程，然后才激发T淋巴细胞(CTL)。

　　Srivastava等用Lewis肺癌细胞(D122)接种于小鼠足部观察肿瘤生长延迟及肺内瘤结。11天后用D122细胞制成的瘤苗HSPgp96注射，18天后观察肺内瘤结数目，HSPgp96组20个，对照组200个。肿瘤生长延迟曲线两组也有显著不同。他们从瘤旁的正常组织或其它动物瘤体得出的HSP-多肽均无抗原性，认为这种特异性如指纹很专一。本结果用实验动物验证了黄皎林的临床观察结果。

　　7.热疗为何能治疗肿瘤?机制可能为：①43℃～47℃高温闭塞微血管并有细胞毒作用，也与放射、化疗药物有协同作用。②＜43℃时增加血流量，改善乏氧状态，对放射、化疗药增敏。③加热可能是启动了T细胞免疫作用，对残余或微小转移灶起作用。在肿瘤负荷大时不能单靠启动免疫机制来消灭肿瘤，必须先降低肿瘤负荷。残余的肿瘤大小及热剂量是否足以启动免疫机制则更为重要。一旦启动，就不需太多次热疗。这样或许可以解释为什么热疗次数不是肿瘤局控的关键问题。

　　基于上述认识，HSP-多肽疫苗的临床应用，前景十分乐观。美国已经开展提纯HSP-多肽疫苗的工作。热疗后结合生物制剂如IL-2、TNF的临床观察业已开始。

　　综上所述：热疗启动并促进免疫机制，并有可能是制造肿瘤疫苗的途径之一。热疗后合并应用肿瘤特异性疫苗将是一条改进食管癌热疗的途径。