食管癌内外放射治疗剂量与疗效关系的随机前瞻研究

中华放射肿瘤学杂志 1999年第1期第8卷 论　著

作者：李德锐　陈志坚　林志雄　李东升　周明镇

单位：515031，广东省汕头大学医学院肿瘤医院

关键词：食管肿瘤；放射疗法；剂量疗效关系

　　【摘要】　目的　研究内外放射剂量和放射治疗中食管X线片变化对中晚期食管癌局部控制和生存率的影响。方法　146例食管鳞癌病人随机分外照射50 Gy、外照射70 Gy、外照射50 Gy+腔内照射6 Gy、外照射50 Gy+腔内照射12 Gy，2分次4个组，分析各剂量组生存率和外放射40 Gy时X线片变化与生存率的关系；并观察59例食管癌病人术前放射治疗剂量与切除标本病理反应的关系。结果　(1)各组病人的1,2,3年生存率差异无显著意义;(2)外照射40 Gy时的食管X线片变化与预后有关。外照射40 Gy时X线片为1，2级者和3，4级者,中位生存期分别为23个月和12个月；1,2,3年累积生存率分别为73.7%,56.4%,33.3%和48.9%,22.3%,13.0%,P=0.000 26;(3)术前放射40～49 Gy与50～70 Gy比较,标本无癌率分别为32.2%和39.3%,差异无显著意义。结论　不论是外照射还是腔内照射,在本研究采用的剂量范围内,高剂量并不能提高中晚期食管癌放射治疗效果。外照射40 Gy时食管X线片变化可作为估计放射治疗预后的指标。

Prospective randomized trial on dose response of esophageal cancer treated with radiotherapy with or without intraluminal brachytherapy

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the results of esophageal carcinoma treated by different doses and methods of radiotherapy.　Methods　From July 1992 to February 1996, 146 cases of esophageal cancer were randomly allocated into four groups. Group A received 50 Gy of external radiation(ER),group B 70 Gy ER. Group C 50 Gy ER plus 6 Gy of brachytherapy(BR) in one fraction, and group D 50 Gy of ER plus 12 Gy of BR in two fractions. Fifty-nine cases who received preoperative radiation were used to investigate the relation between radiation dose and histopathologic response. 　Results　(1) Short-term results evaluated by barium examination and 3-year survival rate analyzed by the Kaplan-Meier test did not show any significant difference among these four groups, (2) All patients had their esophograms taken when 40 Gy of ER. Those who had favorable X-ray findings gave better survival than those who had unfavorable ones (1-2-and 3-year cumulative survivals: 73.7%,56.4%, and 33.3% vs 48.9%, 22.3%, and 13.0%, respectively). (Log-rank test P= 0.000 26). (3)Pathological study confirmed that higher dose radiation did not significantly increase the response rate. 　Conclusions　The higher doses used in this study, either ER or BR, do not improve the outcome advanced thoracic esophageal cancer. It seems that barium examination performed of at 40 Gy ER is useful to predict the possibility of local control and long-term survival.

　　【Key words】　Esophageal neoplasms/radiotherapy　　Dose response

　　食管癌放射治疗的失败主要是由于局部未控或复发。控制肿瘤的最佳剂量尚未有一致意见，外照射加腔内照射是否优于单纯外照射也有争议。

　　本研究对146例食管鳞癌病人进行前瞻性随机分组研究。并观察59例术前放射治疗食管癌病人的病理标本差异。经对比食管癌的放射反应及放射治疗后病人生存率，以评价不同方法和剂量对中晚期食管癌疗效的影响。

　　1　材料与方法

　　1.1　一般资料:1992年7月至1996年2月，从我院经病理证实的食管鳞状细胞癌病人中，选择年龄65岁以下，Karnofsky计分＞70，病灶位于胸段，长度3～8 cm，临床检查无锁骨上淋巴结转移和其它远地转移病灶的146例，随机分为外照射50 Gy(A组)、外照射70 Gy(B组)、外照射50 Gy+腔内照射6 Gy(C组)、外照射50 Gy+腔内照射12 Gy，2分次(D组)4个组。A，B，C，D组平均年龄分别为55.3岁、54.8岁、52.6岁、54.1岁。各组病人一般情况见表1。146例中，C组和D组各有1例外放射结束时食管病灶出现龛影,不适宜腔内照射而未完成原计划的治疗。可分析病例共144例。

表1　各组病人一般临床资料

　　1.2　放射治疗方法:外照射用直线加速器6　MV-X线或⁶⁰Co-γ线，模拟机下钡餐透视定位设1前野和2后斜野照射，射野包括病灶上、下缘3 cm，常规分割每次2 Gy，每周5次。腔内近距离放射用WD-HDR-18高剂量率¹⁹²Ir后装治疗机，输源管外套直径6 mm胃管作施源器，粘膜下距源轴10 mm处为参考点。每次剂量6 Gy，外放射结束后第2天行腔内照射。第2次腔内照射与第1次间隔1周。

　　1.3　所有病人在外照射40 Gy时和放射治疗结束时摄X线食管钡造影像，按1982年郑州会议标准评价近期疗效^［1］。

　　1.4　所有病例随访至1998年2月，中位随访期38个月，失访3例。用Statistica 5.0统计软件包进行统计分析。Kaplan-Meier法分析生存率，失访病例和非肿瘤死亡病例按统计分析要求列为截尾数据处理。

　　2　结果

　　2.1　近期疗效:郑州会议将食管癌放射治疗的近期疗效，根据食管X线片变化程度依次分为4个级。因实际上放射治疗后达到1级标准的很少,且1，2级间，3，4级间有时不易明确区分，故我们把1，2级和3，4级分别合并统计。按上述标准评价各剂量组的近期疗效结果见表2。

表2　X线片评价的近期疗效结果

　　2.2　生存期:各放射治疗剂量组放射治疗后的生存情况见表3。

表3　各剂量组病人的生存情况

　　各组的中位生存期和1，2，3年累积生存率差异均无显著性意义，χ²＝1.857 1，P＝0.602 5。外放射40 Gy时X线片评价为1，2级的有52例(占36.1%)，1，2，3年累积生存率分别为73.7%，56.4%和33.3%，中位生存期23个月;评价为3，4级的有92例（占63.9%)，1，2，3年累积生存率分别为48.9%，22.3%和13.0%，中位生存期12个月。X线片为1，2级者生存率好于X线片为3，4级者,2个组累积生存率经Log-rank检验，P=0.000 26。

　　2.3　死亡原因:各剂量组放射治疗后死亡的原因主要都为局部未控或复发,从表4可看出,不论是外照射还是腔内照射,加高剂量并不能明显提高局部控制率。

表4　死亡原因分析

　　2.4　不同剂量照射后手术标本的病理反应:我院同期行术前照射的食管癌病人中，有完整资料可供分析者59例。按术前外照射剂量分为低剂量组(40～49 gy)和高剂量组(50～70 Gy)，低剂量组标本的无癌率为32.2%(10/31)，高剂量组的无癌率为39.3%(11/28)。卡方检验χ²=0.090 9,P=0.762 9,差异无显著意义。所谓标本“无癌”是指镜下癌细胞完全或近乎完全消失,或仅残留极少量严重退化的癌细胞。

　　3　讨论

　　食管癌的放射治疗治疗后，因局部未控制或复发而失败者达60%～80%。所以提高食管癌的局部控制率，是提高疗效的关键。

　　中晚期食管癌放射治疗的剂量学问题尚有争议。万钧^［2］和沙永慧等^［3］报道的前瞻随机临床观察结果，外照射70 Gy与50 Gy比较并没有提高生存率。腔内治疗作为食管癌在外照射病灶缩小之后追加局部剂量的一种方法，应用已较普遍。但是否可提高局部控制率和生存率,各家报道结果不一^［4］。从理论上讲,腔内治疗肿瘤局部剂量高,深部剂量递减快,对早期食管癌表浅病灶治疗增益高。而对中晚期食管癌腔内治疗由于深度的局限,其治疗增益是有限的^［5］。本研究结果证明了这一点。

　　从表2结果看,外照射40 Gy时的食管X线片似乎大致上已决定了放射治疗的近期效果,因为在此基础上增加外照射或腔内照射的剂量,多数病人的食管X线片并不显示明显改变。外照射50 Gy以后，B，C，D3个组增加不同的内外照射剂量都不能明显提高远期生存率。而外照射40 Gy的食管X线片与预后有明显关系，表现为1，2级者远期疗效显著优于3，4级者。食管癌的X线片分型与放射治疗控制率有一定关系^［6］。各组病例虽多数为髓质型,但个体间的放射敏感性仍相差很大。对中晚期食管癌来说,肿瘤本身的放射敏感性是决定疗效的重要因素。不敏感的肿瘤,在一定范围内增加剂量并不能有效地提高局部控制率。术前放射标本的病理所见也支持这一点。放射40～49 Gy和放射50～70 Gy,术后标本检查的无癌率差异并不显著。据此建议,将放射40 Gy时食管X线片变化作为估计放射治疗疗效的重要参考指标。对于3，4级者,只要病人情况许可,应尽量争取手术治疗。

　　临床上也可观察到，个别病人在放射治疗中或放射治疗结束时食管X线检查并不令人满意，在随访复查中却逐渐改善并长期存活。所以食管X线片变化与肿瘤控制的关系尚需进一步研究。

　　对不敏感的肿瘤,外照射70 Gy或加腔内照射6～12 Gy,都不能有效地提高局部控制率。再增加外照射或近距离治疗剂量则显著增加损伤,是不可取的^［7］。Hishikawa等^［8］报道外照射60 Gy，6周加高剂量率腔内照射12 Gy，2分次/周，治疗38例食管癌,食管溃疡发生率高达50%。本研究的腔内照射组治疗后病人大多有食管炎症状,轻者经对症治疗能缓解,重者吞咽痛、胸背痛症状持续时间较长,有的甚至反复出现。但必须指出,这并不能引伸出50 Gy外照射是食管癌放射治疗的合适剂量的结论。因为局部未控制或复发仍是治疗失败的主要原因。对不适宜手术治疗的病人,探索放射治疗的方法和剂量的优化,包括增敏和各种时间剂量分割,进一步探索其它综合治疗的方法如放射加化疗等,以期提高治愈率,仍然是今后的研究方向。

　　参考文献

　　[1]第三届全国放射科学术会议放射治疗分组会纪要［纪要］.中华肿瘤杂志,1982,4:315-319.

　　[2]万钧,高淑珍,郭宝仲.食管癌放射治疗剂量研究的远期结果.中国放射肿瘤学, 1990,4:2-3.

　　[3]沙永慧,李岳虹,王建华.食管癌放射治疗的剂量学研究. 中国放射肿瘤学, 1990,4:3-5.

　　[4]Micaily B, Miyamoto CT, Freire JE, et al. Intracavitary brachytherapy for carcinoma of the esophagus. Semin Surg Oncol, 1997,13:185-189.

　　[5]Sur M, Sur R, Cooper K, et al. Morphologic alterations in esophageal squamous cell carcinoma after preoperative high dose rate intraluminal brachytherapy. Cancer, 1996, 77:2200-2205.

　　[6]Morita K, Takagi I, Watanabe M,et al. Relationship between the radiologic feature of esophageal cancer and local control by radiation therapy. Cancer,1985, 55:2668-2676.

　　[7]Gaspar LE, Nag S, Herskovic A, et al. American Brachytherapy Society (ABS) guidelines for brachytherapy of esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997,38:127-132.

　　[8]Hishikawa Y, Izumi M, Kurisu K, et al. Esophageal ulceration following high-dose-rate intraluminal brachytherapy for esophageal cancer. Radiother Oncol, 1993,28:252-254.

(收稿：1998-05-07　修回：1998-06-22)