连续加速超分割与后程加速超分割治疗食管癌

中华放射肿瘤学杂志 2000年第3期第9卷 论　　著

作者：汪洋　施学辉　姚伟强　吴根娣　郭小毛　王颖

单位：汪洋　施学辉　姚伟强　吴根娣　郭小毛　王颖（200032 上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）

关键词：食管肿瘤/放射疗法；后程加速超分割；连续加速超分割

　　【摘要】　目的　比较连续加速超分割(CAHF)和后程加速超分割(LCAF)放射治疗食管癌的疗效和毒性。方法　101例食管鳞癌患者前瞻性随机分成2个组。LCAF组(52例)前2/3疗程为常规分割(5次/周，1.8Gy/次)，照射41.4Gy后缩野改加速超分割(2次/d，1.5Gy/次)照射27Gy，总量68.4Gy，41次，44～46d，CAHF组(49例)从治疗开始，2次/d，1.5Gy/次，照射至39Gy后缩野继续原分割方案照射，总量66Gy，44次，30～32d。结果　LCAF组所有病例均完成疗程，CAHF组1例因难以耐受放射性食管炎而终止治疗。LCAF组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度急性放射性气管炎发生率分别为13.5%、21.2%、3.8%；CAHF组分别为18.4%、30.6%、8.2%。2个组差异无显著性意义(χ²=3.729,P=0.292)。LCAF组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度急性放射性食管炎发生率分别为26.9%、32.7%、7.7%、1.9%；CAHF组分别为6.1%、32.7%、46.9%、14.3%。2个组差异有显著性意义(χ²=40.952，P＜0.001)。用Kaplan-Meier法计算的1、2、3生存率LCAF组为80.0%、57.6%、41.2%，CAHF组为79.6%、51.6%、37.6%(χ²=0.31，P=0.5757)。1、2、3年局部控制率：LCAF组为80.7%、71.4%、57.1%，CAHF组为88.7%、79.5%、52.9%(χ²=2.350,P=0.125)。结论　LCAF与CAHF放射治疗食管癌局部控制率和生存率相似。CAHF急性放射治疗毒性反应明显比LCAF高，LCAF较CAHF易为患者耐受，可能更适合于与化疗联合应用。CAHF与LCAF放射治疗食管癌的疗效均明显优于常规放射治疗的历史水平。

Continuous accelerated hyperfractionated and late-course accelerated hyperfractionated radiotherapy for esophageal carcinoma.

WANG Yang, SHI Xuehui, YAO Weiqiang, et al.

　　(Department of Radiation Oncology,Cancer Hospital, Shanghai Medical University,Shanghai 200032,China.)

　　【Abstract】　Objective　To compare the result and side-effect of continuous accelerated hyperfractionated (CAHF) regimen and late-course accelerated hyperfractionated (LCAF) regimen in the radiotherapy for esophageal carcinoma. 　Methods　From Aug.1995 to Mar.1998,101 patients with squamous cell carcinoma of esophagus were randomized into two groups: 52 entered in the LCAF and 49 in the CAHF group. The LCAF group received conventional fractions in the first part of the treatment to a dose of 41.4Gy/23f/4.6w,followed by accelerated fractionated irradiation using reduced fields, twice daily at 1.5Gy per fraction with a minimum interval of 6 hours between fractions. The dose by the accelerated technique was 27Gy, so the total dose was 68.4Gy/41f/44～46D. The CAHF received 1.5 Gy twice a day, 5 days per week right from the beginning , to a total dose of 66Gy/44f/30～32D.　Results　All patients in the LCAF group completed the treatment but one in the CAHF group withdrew from the treatment due to severe acute esophagitis. The Ⅰ°，Ⅱ°，Ⅲ° acute trachitis rates in LCAF group were 13.5%， 21.2% and 3.8%, respectively, those in the CAHF group were 18.4%， 30.6% and 8.2% respectively. There is no statistical significance(P＝0.292). The incidences of Ⅰ°，Ⅱ°，Ⅲ°, Ⅳ° acute esophagitis in the LCAF group were 26.9%，32.7%，7.7% and 1.9%, respectively ,those in the CAHF group were 6.1%，32.7%，46.9% and 14.3% , respectively. The difference is significant (P＜0.001). The local control rates at 1-,2- and 3-years were 80.7%，71.4%，57.1% in the LCAF group and 88.7%，9.5%，52.9% in the CAHF group(χ² =2.35,P=0.125). The survival rates at 1-, 2- and 3-years were 80.0%，57.6%，41.2% in LCAF group and 79.6%，51.6%， 37.6% in the CAHF group (χ²=0.31，P=0.576).　Conclusions　 CAHF and LCAF give comparable 1,2,3 year local control rates and survival rates. LCAF having milder acute esophagitis is better tolerated than CAHF. LCAF may be the suitable radiotherapy scheme for concomitant chemotherapy ,which warrants further trial. Both the CAHF and LCAF regimens are superior to the conventional radiotherapy regimen.

　　【Key words】　Esophageal neoplasms/radiotherapy; Continuous accelerated hyperfractionation;Late-course accelerated hyperfractionation

　　本研究对目前文献报道食管癌单纯射治疗疗效最好的后程加速超分割(late course accelerated hyperfractionation,LCAF)和连续加速超分割(continuous accelerated hyperfractionation,CAHF)方案进行对比研究，目的在于为今后进行放射治疗加化疗的综合治疗提供疗效好、毒性反应较低、患者可以耐受的放射治疗方案。

　　1　材料与方法

　　1.1　一般临床资料：1995年8月至1998年3月，101例食管鳞癌患者按信封法随机分成2个组。52例进入LCAF组，49例进入CAHF组。入组条件：病理证实为食管鳞癌患者；年龄≤73岁，卡氏评分≥70，能进流质饮食；食管病灶长度≤10cm；B型超声、胸部X线片及体格检查没有发现远地转移；无食管穿孔前征象及活动性食管出血；放射治疗前未予化疗和手术治疗；肝脏、肾功能正常。

　　病例构成：表1示2个组临床资料具有可比性(P＞0.05)。

表1　2个组临床资料分布

　　注：①1997年国际抗癌联盟（UICC）分期标准1.2　放射治疗方案：LCAF组前2/3疗程为常规分割(5次/周，1.8Gy/次)，照射41.4Gy后缩野改加速超分割(2次/d，1.5Gy/次)照射27Gy，总量68.4Gy，41次，44～46d。CAHF组从治疗开始，2次/d，1.5Gy/次，照射至39Gy后缩野继续原分割方案照射，总量66Gy，44次，30～32d。超分割放射治疗两次间隔＞6h。外推效应剂量ERD=D［1+d/(α/β)］-KT。其中D为总剂量(Gy)；T为疗程(d)；K为时间系数。假设肿瘤的α/β为10Gy，K为0.6Gy/d，则LCAF组为53.0Gy，CAHF组为57.9Gy。

　　1.3　疗效评价:放射治疗过程中以及放射治疗后每2～3个月，进行全身一般情况、主客观症状以及原发灶影像学改变的评估。对放射性毒副反应进行动态观察，包括：(1)近期疗效：肿瘤消退、症状改善、食管腔狭窄改善情况；(2)急性放射毒副反应：急性反应及并发症；(3)远期疗效：长期局部控制率和生存率，晚期放射损伤。食管癌治疗毒性评估参照1995年SOMA和1977年世界卫生组织(WHO)及1979年欧洲肿瘤放射治疗组织(EORTC)，国际抗癌联盟(UICC)公布的放射性毒副反应标准进行。

　　1.4　统计方法：生存及局部控制率时间从放射治疗开始之日算起。采用Kaplan-Meier法计算生存率及局部控制率，差异显著性检验采用Logrank法检验，2个组可比性检验采用Fisher法，2个组放射反应采用秩和检验。

　　2　结果

　　2.1　随访：全部病例随访至1999年5月。LCAF组2例失访，随访率为96.2%；CAHF组随访率为100.0%。

　　2.2　完成疗程情况：LCAF组病例均完成疗程，疗程完成率为100%。CAHF组1例因放射治疗反应重，照射了57.8Gy，38次后终止放射治疗，疗程完成率为98.0%。LCAF组与CAHF组分别有1例和5例因出现放射治疗反应疗程延长。LCAF组有1例患者在疗程最后1周因Ⅳ度放射性食管炎中断放射治疗4d。CAHF组1例在照射6Gy后出现呕血而暂停放射治疗3d并在第4周因难以耐受放射治疗反应而放弃治疗；1例在照射至39Gy时发现Ⅰ度食管腔内溃疡而暂停放射治疗4d；1例在疗程第3周因出现Ⅳ度放射性食管炎而中断放射治疗2周；2例因Ⅳ度放射性食管炎在疗程第3周分别休息8d和11d。

　　2.3　急性放射反应:急性放射反应主要表现为急性放射性气管炎和急性放射性食管炎，详见表2。

表2　2个组急性放射损伤发生率（%）比较

　　LCAF组主要表现为Ⅰ度和Ⅱ度放射性食管炎，反应高峰时间是疗程第5周；CAHF组主要表现为Ⅲ度和Ⅳ度放射性食管炎，反应高峰时间是疗程第3周。

　　2.4　晚期放射反应：晚期放射反应主要表现为肺纤维化、放射性食管狭窄、放射性食管溃疡(表3)和心电图改变。

表3　2个组晚期放射损伤例数分布

　　LCAF组有1例患者在放射治疗结束后5个月心电图显示频发室性早搏；CAHF组有1例患者在放射治疗结束后7个月心电图显示右心室高电压、房颤，1例在放射治疗结束后5个月发现右束支不完全房室传导阻滞。以上患者放射治疗前心电图表现均为正常。

　　2.5　生存率:1、2、3年生存率LCAF组分别为80.0%、57.6%、41.2%;CAHF组分别为79.6%、51.6%、37.6%，2个组差异无显著性意义（χ²=0.310，P=0.576，见图1）。

图1　LCAF组和CAHF组的生存率曲线

　　2.6　局部控制率:1、2、3年局部控制率LCAF组分别为80.7%、71.4%、57.1%；CAHF组分别为88.7%、79.5%、52.9%。2个组差异无显著性意义（χ²=2.35,P=0.1251，见图2）。

图2　LCAF组和CAHF组的局部控制率曲线

　　2.7　放射治疗失败和死亡原因：除2例失访者外，以1999年5月31日为截止期统计治疗失败和死亡原因。LCAF组死亡16例，其中6例死于局部复发(2例在放射治疗后第6个月和第8个月死于食管大出血)，7例死于远地转移(2例肝转移，3例肺转移，1例首发腰椎骨转移，1例死于放射治疗后贲门旁淋巴结转移手术切除术后并发症)；有5例患者带瘤生存。CAHF组死亡22例，其中6例死于局部复发，11例死于远地转移(4例肺转移，2例肝转移，1例首发左锁上淋巴结转移，1例首发骨转移，1例腹腔转移，1例纵隔淋巴结转移，1例同时伴有双肺和肝多发转移)，1例在放射治疗后16个月死于食管气道瘘；有4例患者带瘤生存。

　　3　讨论

　　虽然已有多篇报道显示食管癌后程加速超分割放射治疗和连续加速超分割放射治疗提高了局部控制率和生存率^［1-4］，但临床仍有20%左右的食管癌患者发生远地转移，尸检转移率高达50%。因此，除了提高局部控制率外，减少远地转移也是进一步提高中晚期食管癌疗效的关键因素之一。放射治疗加化疗综合治疗是中晚期食管癌治疗的研究方向，本试验为今后开展同期放射治疗和化疗研究优选一个疗效较好、毒性反应较小的加速超分割方案。本研究结果显示CAHF与LCAF放射治疗食管癌的疗效均明显优于常规放射治疗的历史水平。CAHF组1、2、3年生存率和局部控制率与LCAF组疗效相仿，2个组差异无显著性意义。CAHF组并没有进一步提高生存率和局部控制率，尽管从疗程一开始即进行超分割方案，使疗程进一步缩短。用Fowler^［5］的放射生物效应计算公式推算ERD，CAHF(57.9Gy)大于LCAF(53.0Gy)。这说明放射治疗疗效可能不能简单的用计算公式来进行比较，人体有更为复杂的个体差异性和免疫调控机制影响着肿瘤细胞的增殖、转移及放射敏感性。Power等^［6］报道连续加速超分割方案(54Gy，36次，12d)应用于食管癌并未显示出比常规组更长的中位生存期(12个月，15个月)。值得注意的是，由于疗程明显缩短，总剂量并未明显降低，CAHF组的急性放射治疗副反应明显高于LCAF组。其主要表现为急性放射性食管炎（尤其是Ⅲ、Ⅳ度严重的急性食管炎明显增多），反应高峰时间提前至放射治疗开始后第3周，影响疗程的顺利完成。LCAF方案Ⅲ、Ⅳ度食管炎较少，且反应高峰通常在放射治疗结束前3～4d，对完成疗程影响不大。2个组放射治疗晚期损伤主要表现为放射性肺纤维化、心电图改变、放射性食管狭窄、食管溃疡。尽管随访时间较短，病例数较少，本研究资料初步提示CAHF组的晚期放射损伤略高于LCAF组。Craig^［7］也报道连续加速超分割放射治疗宫颈癌有较高的晚期损伤，在总共66例中有5例需行矫形手术置换髋关节，2例膀胱阴道瘘。连续加速超分割放射治疗对晚期损伤的影响需进一步随访。死亡原因分析中LCAF组局部复发与远地转移比例相仿，CAHF组远地转移多于局部复发。与文献比较，2个组远地转移率增加，这可能由于：(1)局部控制率的改善，生存期的延长，有可能发现更多的肿瘤远地转移病灶；(2)CAHF治疗强度较大有可能加重患者免疫功能紊乱，导致肿瘤远地转移率相对增加。这提示在运用加速超分割放射治疗提高局部控制率、改善生存率的同时，适当应用化疗有可能减少远地转移，进一步提高生存率。

　　综上所述，连续加速超分割与后程加速超分割放射治疗食管癌局部控制率和生存率相似。后程加速超分割的毒性明显低于连续加速超分割，可以作为食管癌放射治疗和化疗联合治疗中放射治疗的优选方案。连续加速超分割与后程加速超分割放射治疗食管癌的疗效均明显优于常规放射治疗的历史水平。

　　志谢　本工作得到本科朱龙祥医生热情帮助。

　　参考文献

　　1，施学辉，吴根娣，刘新伟，等.后程加速超分割放射治疗食管癌的长期疗效.中华放射肿瘤学杂志,1997,6:12-15.

　　2，盛晓芳，梅步铎，柴明礼，等.后程加速超分割放疗中胸段食管癌临床Ⅲ期试验.中华放射肿瘤学杂志，1998，6：86-89.

　　3，韩春，杨香然，高献书，等.食管癌后程加速放射治疗前瞻性随机研究.中华放射肿瘤学杂志，1999，8：192.

　　4，Kikuchi,Y. Study on clinical application of multiple fractions per day radiation therapy with concomitant boost technique for esophageal cancer.Hokkado lgaku Zasshi,1993, 68:537-556.

　　5，Fowler JR.Fractionation in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1991,Suppl 2:1248.

　　6，Powell ME，Hoskin PJ， Saunders MI，et al.Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) in localized cancer of the esophagus. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 38: 133-136.

　　7，Craig M.Accelerated hyperfractionated radiotherapy for locally advanced cervix cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999,44:519.

(收稿日期：2000-01-04)