食管癌前病变阻断性治疗的远期效果

中华肿瘤杂志 1999年第4期第21卷 临床研究

作者：丁镇伟　高峰　林培中　王继信　郭黎平

单位：100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院

　　关键词： 食管肿瘤预防和控制；增生平片；维胺酯；核黄素

　　【摘要】　目的　在食管癌高发区河南林县，观察食管癌前病变药物阻断性治疗的远期效果。方法　增生平片和维胺酯服用5年后，使食管重增的癌变率分别下降了52．2％和43．2％。为了验证它们阻断治疗的远期效果，进行了停药观察。核黄素服用5年后，使轻增的癌变率下降了34．8％，与对照组相比，差异无显著性。继续服用核黄素，观察其长期阻断效果。结果　阻断治疗9年（服药5年，停药4年）后食管细胞学复查，结果显示增生平片和维胺酯对重增人群癌变的抑制率仍保持为42．1％和38．2％。核黄素服用9年后，使轻增癌变率减少了37．0％，与对照组相比，差异有非常显著性，证实了核黄素预防食管癌的作用。结论　食管癌前病变的药物阻断性治疗是一条有希望、切实可行的食管癌预防途径。

Long term effect of treating patients with precancerous lesions of the esophagus

　　DING Zhenwei, GAO Feng, LIN Peizhong, et al. Cancer Institute (Hospital), Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021

　　【Abstract】　Objective　To report long term therapeutic effect in patients with esophageal pre-cancerous lesions in high-risk area of esophageal cancer. Methods　The therapeutic trial enrolled 2 531 cases of severe dysplasia and 3　393 cases of mild dysplasia. A 2-arm randomized, placebo-controlled design was used in which the participants received Zeng Sheng Ping　(ZSP,　an herbal composite), retinamide or placebo for cases with severe dysplasia and riboflavin or placebo for those with mild dysplasia.　Results　Treatment with ZSP and retinamide decreased malignant transformation rate of severe dysplasia by 52.2% and 43.2%, respectively after 5 years of treatment. When the treatment had been discontinued for 4 years, the rate of malignat transformation was decreased by 42.1% and 38.2% respectively, which remained significantly higher than that of the placebo-treated control. Riboflavin treatment was continued for 9 years. At the end of 5-year medication, the malignant transformation rate decreased by 34.8%, which was not significantly different from that of the placebo control. When the treatment was continued up to 9 years, the rate was further decreased to 37.0%, which became statistically significant.Conclusion　ZSP, retinamide and riboflavin treatment can effectively prevent esophageal dysplasia from transforming into carcinoma.

　　 　　【Subject words】　Esophageal neoplasms/prevention and control　　Zeng-Sheng-Ping　　Retinamide　　Riboflavin

　　食管癌是中国高发肿瘤之一。我们在河南林县河顺乡和安阳县磊口乡，进行了食管癌前病变的药物阻断性治疗，服药3～5年后使食管重度增生(简称重增)的癌变率下降了52．2％，在肿瘤化学预防上取得了突破性进展^［1-3］。在此基础上，我们进行了食管癌前病变阻断性治疗远期效果的观察。

材料与方法

　　1.对象：林县河顺乡和安阳县磊口乡40～65岁居民9 633人，经食管细胞学普查，检出重增患者2 531人，轻度增生(简称轻增)患者3 393人。根据性别、年龄（＜40岁，40～49岁，50～59岁，＞60岁）和食管上皮的病变级别（轻增，重增Ⅰ级和重增Ⅱ级），对检出的增生患者进行了严格的分层随机分组。重增患者分为3组，分别服增生平片（原名抗癌乙片每天8片）、维胺酯（每天100 mg）和安慰剂（作为对照）。轻增患者分为2组，分别服用核黄素（每天5 mg）和安慰剂（作为对照）。服药3年和5年后，进行了食管细胞学复查。

　　重增组：增生平片组和维胺酯组，5年内重增患者的癌变率分别下降了52．2％和43.2％。为了观察远期防癌效果，停止服用增生平片和维胺酯，改服核黄素，每天5 mg。对照组继续服用安慰剂。

　　轻增组：核黄素5年内使轻增患者癌变率下降了34．8％，统计学上差异尚未见显著性，但其癌变抑制率有逐年上升的趋势^［1，2］ 。因此，核黄素组继续服用核黄素，每天5 mg，以观察其长期防癌作用。对照组继续服用安慰剂。

　　2.送药的组织和服药的监控：继续使用已经建立的行之有效的分片专人送药制度。延用以前已经建立的双系统食管癌发病和死亡登记报告制度，及时掌握食管癌的发生^［1，2］。

　　3.食管细胞学复查：阻断治疗9年后（增生平片和维胺酯服药5年，停药4年；核黄素连续服用9年），对各组人群进行了食管细胞学复查，与食管癌发病登记报告相结合，以食管癌发生率的降低，评价阻断治疗的远期效果和长期效果。

结果

　　1.食管细胞学复查的受检率：排除死亡、重病和外迁等不能复查的人员，重增各组人群的受检率（复查率）为90％左右，轻增各组人群的受检率为85％左右。

　　2.食管上皮增生阻断治疗的远期效果：重增人群服用增生平片和维胺酯5年，停药4年后，对照组的食管癌发生率为17．8％，增生平片和维胺酯组的食管癌发生率分别为10．3％和11．0％，与对照组相比，差异均有非常显著性（P＜0．001，表1）。服药组重增癌变率分别降低42．1％和38．2％，仍保持了其明显的防癌效果。重增3组人群中，每个年龄组的食管癌发生率，治疗组比对照组均有明显的降低（表2）。

表1　阻断治疗9年后重增各组病变好转及癌变情况

　　^* χ²=13.94，P＜0.001　　^** χ²=11.70，P＜0.001

表2　阻断治疗9年后重增各组中各年龄组

　　食管癌发病情况

　　轻增人群阻断治疗9年后，核黄素组的病变好转率比对照组提高了17．4％，两组差异有显著性（P＜0．05）。核黄素组食管癌的发生率为5．1％，与对照组相比，差异有非常显著性（P＜0．01，表3）。使食管轻增的癌变率下降了37．0％，而且每个年龄组的食管癌发生率，核黄素组比对照组均有明显降低（表4）。结果证实了核黄素的防癌作用。

表3　阻断治疗9年后轻增各组病变好转及癌变情况

　　^* χ²=6.53，P＜0.02　　^** χ²=9.02，P＜0.005

表4　阻断治疗9年后轻增各组中各年龄组

　　食管癌发病情况

讨论

　　1.食管上皮重增阻断治疗的远期效果：阻断治疗9年（服药5年，停药4年）后的疗效显示，增生平片和维胺酯使重增癌变率减少仍保持为42．1％和38．2％。两组的癌变率与对照组相比，差异有非常显著性，而且每个年龄组均有明显的癌变抑制作用。结果表明，增生平片和维胺酯不但在长期服用时能明显预防食管癌的发生，而且在停药长达4年之后，其预防效果仍可保持。维甲类化合物有一个特点，就是用药时效果明显，一旦停药，作用很难保持，容易复发。我们的研究证明，维胺酯在停药4年后仍可保持防癌的远期效果。

　　2.食管上皮轻增阻断治疗的长期效果：服用核黄素后4年期间，轻增的癌变率下降了41．5％，比前5年服药期间有了明显提高。但核黄素阻断轻增癌变的作用是逐年增加的，抑制率从治疗3年后的22．2％，5年后的34．8％，提高到9年后的37．0％。核黄素组和对照组的癌变率，9年后统计学上差异有非常显著性。说明核黄素对食管癌的预防作用，需要一个较长的时间，服药时间越久，阻断轻增癌变的效果越明显。另一方面核黄素可明显促进轻增的恢复正常，使病变好转率提高了17．4％。

　　3.本实验设有服用安慰剂的对照组：检出的增生患者，经过了严格的分层随机分组。参加阻断治疗9年后复查的各组人群中，性别、年龄和食管上皮病变级别的分布均是均衡的。结果表明，重增和轻增各组之间均具有很好的可比性。食管细胞学复查是双盲进行，而且复查初诊检出的食管癌病例，由2位以上有经验的细胞学学者进行了复查核实。绝大多数的食管癌病例，除了细胞学确诊外，还经过一种或多种其他方法的确诊（X线、导光镜和病理）。因此，阅片结果可靠。由复查结果可见，未治疗的人群中，食管癌的发生率随食管病变的加重而有明显增多。在正常、轻增、重增Ⅰ级和重增Ⅱ级4个亚群之间，形成了明显的梯度（表5）。在重增的治疗组中，重增Ⅰ级和重增Ⅱ级两个亚群的食管癌发生率，也形成了明显的梯度。这些与重增的特性一致，充分说明，阻断治疗9年后的食管细胞学复查结果是可信的。结果表明，本实验所选用的增生平片、维胺酯及核黄素等阻断药物均经过了验证，疗效肯定^［4-9］。

表5　阻断治疗9年后各病变级别组的食管癌发病情况

　　4.阻断治疗的意义：本研究在高发区大人群中进行了长达9年的肿瘤二级预防，结果进一步证明了肿瘤是可以预防的，食管癌前病变的阻断性治疗是一条行之有效的食管癌预防途径，这在国内外尚未见报道。本实验在增生平片和维胺酯连续服药取得防癌作用的基础上，进一步证明了增生平片和维胺酯在停药4年后仍能保持较好的防癌远期效果，为今后推广间断服药方式提供了科学依据，从而可节省大量的物力、财力和人力。增生平片是纯中药制剂，唯我国独有且药源广泛，价格低廉；维胺酯亦是我国自行设计合成。毒理实验证明，增生平片和维胺酯毒性很小，在9年的阻断治疗中，未出现任何毒副作用，长期服用具有安全性。

　　本课题受国家“七五”科技攻关资助(编号75-61-01-14)

　　 参考文献

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　　3　林培中，高峰，王继信，等．增生平片抗癌防癌作用的研究．见：孙燕，余桂清主编.中西医结合防治肿瘤．北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1995.237-271．

　　4　王德昌，王德斌，张金生，等．增生平片的药理学作用及其作用机理的实验研究．中华肿瘤杂志，1994，16：419-423．

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　　7　黎钧耀，布洛特，李冰，等．中国林县居民癌症和其他常见病营养预防试验效果初步报告．中华肿瘤杂志，1993，15：165-181．

　　8　林培中．核黄素缺乏和超量维生素C对大鼠的食管和肝脏癌变的影响．中华肿瘤杂志，1985，7：171-174．

　　9　杨工，高玉堂，季步天，等．结、直肠癌与营养因素的流行病学研究．中华流行病学杂志，1994，15：299-303.

(收稿：1998-04-27　　修回：1998-07-01)