Ⅰ-CTP诊断肺癌骨转移的初步研究

癌症 2000年第2期第19卷 临床研究

作者：成向阳　吴哲凡　杨德康　林道平

单位：成向阳（广州医学院第一附属医院胸外科，广东　广州　510120）；吴哲凡（广州医学院第一附属医院胸外科，广东　广州　510120）；杨德康（广州医学院第一附属医院胸外科，广东　广州　510120）；林道平（广州医学院第一附属医院胸外科，广东　广州　510120）

关键词：骨转移；肺癌；诊断；ⅠCTP；ROC分析

　　【摘　要】目的：评价ⅠCTP诊断肺癌早期骨转移的效能。方法：用放免法测定86例肺癌患者和30例健康者血清ⅠCTP浓度，并随访半年至2年。结果：骨转移者血清ⅠCTP(7.24±3.09μg/L)明显高于无骨转移(4.19±2.49μg/L,P＜0.001)和健康者(3.83±1.07μg/L,P＜0.001)。ICTP、核素骨显像诊断肺癌骨转移的准确性(ROC曲线下的面积)、灵敏度和特异度分别为：0.82、0.74(P＜0.05)；86％、80％；81％、72％。Logistic回归分析，ⅠCTP、核素骨显像与骨转移的相关系数分别为：r="0.38,P<"0.005;r="0.25,P<"0.05。随访发现ⅠCTP随骨转移的范围增多而增高。结论：ⅠCTP是诊断肺癌早期骨转移的良好标志物，有助于随访和监测肺癌骨转移，能早于骨显像发现骨转移。若ⅠCTP低于正常值则骨转移的可能性相当低，高于正常值则有骨转移的可能。

　　中图分类号：R734.2；R730.44　　　　文献标识码：A

　　文章编号：1000－467X(2000)02－0166－02

Preliminary results of use of serum Ⅰ CTP for diagnosing bone metastasis in patients with lung cancer

CHENG Xiang-yang　WU Zhe-fan　YANG De-kang　et al

　　（Department of Thoracic Surgery,the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College. Guangzhou 510120.P.R.China）

　　【Abstract】 Objectives: To evaluate the diagnostic efficacy of Carboxyterminal cross-linked telopeptide of typeⅠ collagen(ⅠCTP) for detection of early bone metastases of lung cancer. Methods: A radioimmunoassay was employed for determination of ⅠCTP concentrations in serum using a TELOPEPTIDE ⅠCTP( ¹²⁵I) Raidioimmunoassay Kit (Finland).We have evaluated 86 lung cancer patients and 30 healthy controls with follow-up 6 month to two years. Results: ⅠCTP serum concentrations in patients(7.24± 3.09 μ g/L) with bone metastasis was higher than those in patients (4.19± 2.49 μ g/L ) without bone metastasis(P＜0.001) and in healthy controls (3.83± 1.07 μ g/L )(P＜ 0.001).The accuracy(as assessed by the area under the receiver-operating characteristic curve)was higher for ⅠCTP(0.82) than for bone scintigraphy(0.74). The correlation was higher between ⅠCTP and bone metastasis(r="0.38" P＜ 0.005) than between bone scintigraphy and bone metastasis (r="0.25,P<" 0.05). The sensitivity (86％) and specificity (80％) of ⅠCTP was superior to that of bone scintigraphy (81％ ,72％). Conclusion: ⅠCTP could be a good indicator for early diagnosis of bone metastasis in lung cancer patient, and it could be helpful in the follow-up and in monitoring for bone metastasis of lung cancer. It could detect bone metastasis earlier than bone scintigraphy. A normal result of this assay indicates a very low probability of bone metastasis, while high value ICTP indicating a high possibility of bone metastasis.

　　Key words：Bone metastasis;Diagnosis;Lung cancer;Receiver-operating characteristic analysis;Carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collagen(ⅠCTP)

　　尸检发现肺癌骨转移发生率为44％^[1]，且常为多发性，伴有骨转移的肺癌中位生存时间仅3个月，五年生存率低于2％^[2]。核素骨显像技术虽能发现75％以上无症状的骨转移^[3]，但当病变直径小于2～3mm时，即使进行断层显像也不能发现^[4]。且临床上常在病人出现症状后才进行检查。约30％～50％患者直至出现病理性骨折时才被发现^[5]，未能有效监测恶性肿瘤发生早期的骨转移。目前对骨转移癌尚无特异性的实验室诊断指标。我们应用Ⅰ型胶原羧基端吡啶并啉交联肽(Carboxyterminal cross-linked telopeptide of type Ⅰ collagen Ⅰ CTP)诊断肺癌骨转移作了初步的研究，现将结果报告如下：

　　1　材料与方法

　　1.1　病例资料

　　本组86例，年龄45～69岁，男48例，女38例，均经手术及病理组织学诊断为原发性肺癌。同期收治的年龄及性别相当的30例良性肿瘤患者作为对照组，所有病人均无引起ⅠCTP改变的疾病或其他因素。

　　1.2　核素骨显像、血清标本收集

　　核素骨显像分别于术前、术后6个月、12个月、18个月、24个月进行检查。同时抽取血清标本、记录相关临床资料，若临床症状与核素骨显像不符，进行X线、CT或MRI扫描进一步明确有否骨转移。血清标本保存在－40℃以下直至检测。

　　1.3　ICTP的检测

　　Orion Diagnostica Inc提供Telopeptide Ⅰ CTP ¹²⁵Ⅰ放免药盒进行检测。正常参考值1.8～5.0μg/L。药盒质量控制指标：灵敏度为0.5μg/L，回收率为95.3％，批内、批间变异系数为4.3％；4.8％。

　　1.4　骨转移的诊断标准

　　(1)骨显像病变部位无规律的放射性浓聚高于健侧或邻侧对照区。(2)出现局部间歇性骨痛或持续而固定的骨痛、邻近压迫症状。(3)X线、CT或MRI扫描发现局部骨组织有溶骨性或成骨性改变、骨质隆起、病理性骨折。(4)随访发现病灶持续存在或范围进一步扩大，有条件者行局部针吸活检。(5)未经任何治疗随访发现放射性浓聚区、骨痛消失；随访一年以上放射性浓聚区无改变且无临床症状，经CT或MRI扫描骨组织无任何改变则排除为骨转移。ⅠCTP诊断骨转移的标准为血清浓度高于正常值。核素骨显像诊断骨转移的标准为局部放射性浓聚高于健侧或邻侧对照区。

　　1.5　资料统计方法

　　将资料输入计算机，运用SPSS for windows 7.5进行统计分析:各组ⅠCTP均值、标准差、非参数的Mann-whitneyU检验、Logistic回归分析、ROC分析。

　　2　结果

　　2.1　ⅠCTP、核素骨显像诊断骨转移的例数

　　本组经ⅠCTP诊断骨转移56例，非骨转移30例；而核素骨显像诊断骨转移44例，非骨转移42例。

　　2.2　ⅠCTP、核素骨显像诊断骨转移的准确性、特异度、灵敏度　见表1。

表1　ⅠCTP、核素骨显像诊断骨转移的效能(％)

　　＊　P＜0.052.3　各组患者血清ⅠCTP浓度

　　骨转移、非骨转移、对照组血清ⅠCTP浓度分别为：7.24±3.09μg/L、4.19±2.49μg/L、3.83±1.07μg/L。

　　2.4　logistic回归分析

　　ⅠCTP与骨转移的相关系数为0.38，P＜0.005；而骨显像与骨转移的相关系数为0.25，P＜0.05。

　　2.5　随访结果

　　17例病人骨显像为阴性，而ⅠCTP的浓度高于正常值，半年后、二年后分别有3例、9例诊断为骨转移，而核素骨显像仍未发现。9例病人骨显像为阳性，而ⅠCTP的浓度低于正常值，经1～2年的随访追踪2例为肺癌肥大性肺性骨关节病，2例为痛风性关节炎，3例排除骨转移。

　　3　讨论

　　临床诊断骨转移癌主要依靠核素骨显像检查，骨显像剂进入骨组织通过骨组织中的无机成份进行离子交换、化学吸附，或与骨组织中的有机成份相结合，所示热点是基于无机盐活性上升、成骨过程异常活跃和血流量增加等变化^[6]。而骨摄取核素的多少主要受局部骨骼的供血量、代谢、成骨过程的活跃程度的影响。Ⅰ型胶原是人体最丰富的胶原蛋白形式，是骨组织中惟一的胶原，占骨质的90％。ⅠCTP是Ⅰ型胶原的特异性成份，也是目前惟一知道的从构成胶原纤维分子中释出的交联^[7]。只来源于破坏的成熟的骨基质，不会在新骨形成过程中从新形成的骨质中产生，以完整的免疫源性肽形式进入血中，不再进一步分解，是新发现的溶骨指标，能直接反映溶骨的范围，且不受摄入食物的影响。LiptonA^[8]等研究发现有骨转移的肿瘤病人尿中Ⅰ型胶原蛋白代谢产物(PYD)含量增加，42％无证据有骨转移者PYD超过正常值，提示大部分肿瘤病人有亚临床的骨转移而骨显像仍未发现。认为骨代谢标志物比骨显像早发现肿瘤播散。本研究显示肺癌骨转移患者ⅠCTP明显高于非骨转移及对照组，有显著性差异(P＜0.001)，而非骨转移与对照组无显著性差异(P＞0.5)。Logistic回归分析，ⅠCTP与骨转移的相关系数为0.38，P＜0.005；而骨显像与骨转移的相关系数为0.25，P＜0.05。ⅠCTP诊断骨转移的准确性、特异度、灵敏度分别为0.82、0.86、0.80。均较核素骨显像0.74、0.81、0.72为佳。与国外学者大致相同，但他们没有随访排除一些骨显像假阳性的病人^[9]。随访17例骨显像为阴性，而ICTP高于正常值，半年后、二年后分别有3例、9例诊断为骨转移，而ⅠCTP持续递增，核素骨显像仍未发现。可能与肺癌骨转移常为溶骨性破坏，早期主要是骨质溶解，而无成骨性反应或成骨性反应较少，或骨质溶解破坏与修复的病理过程已进入第三阶段，病灶陈旧、代谢过程缓慢甚至中止，显像剂沉积减少或仅有轻微增加[10]；同时骨转移癌的生长、旁分泌影响骨的代谢，或多或少减少核素的结合，出现阴性的骨显像。这是核素骨显像不能发现早期的骨转移癌的原因。而只要有成熟的骨质溶解破坏，就有ⅠCTP释放进入血中，血清中的浓度升高，溶骨性破坏越多，ⅠCTP浓度越高。ⅠCTP升高说明可能有早期的亚临床骨转移，随访研究表明ⅠCTP至少比骨显像早半年以上发现骨转移。9例骨显像为阳性，ⅠCTP低于正常值，经1～2年的随访追踪7例排除骨转移。ⅠCTP可用于随访及监测肺癌患者有否骨转移，若ⅠCTP低于正常值则骨转移的可能性相当低，高于正常值则有骨转移的可能。本研究仅用一种骨代谢标志物，若联合应用多种标志物则诊断效能有进一步提高的可能。ⅠCTP诊断骨转移不能定位、需排除多种代谢性骨病是其最大的缺点。

　　总之，ⅠCTP是诊断肺癌早期骨转移的良好标志物，有助于随访和监测肺癌骨转移，能早于骨显像发现骨转移。若ⅠCTP低于正常值则骨转移的可能性相当低，相反，高于正常值有骨转移的可能。是一种简单、方便、廉价、有效监测肺癌骨转移的实验室诊断指标，有广阔的发展前景。

　　通讯作者：成向阳：Tel：86－20－83337750－1047

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收稿日期：1999－07－13;修回日期：1999－09－02