化放疗综合治疗95例局限期小细胞肺癌的疗效分析

中国肺癌杂志 2000年第5期第3卷 肺癌放射治疗专刊

作者：陈桂园　王丽娟　蒋国樑　钱浩　傅小龙　赵森　丁琳

单位：陈桂园　王丽娟　蒋国樑　钱浩　傅小龙　赵森　丁琳(复旦大学医学院原上海医科大学附属肿瘤医院放疗科　上海，200032)

关键词：局限期小细胞肺癌；化学治疗；放射治疗；综合治疗

　　【摘要】目的　回顾性分析95例局限期小细胞肺癌（limited stage small cell lung cancer，LSCLC）化放疗综合治疗的疗效和影响预后的因素。方法　经病理证实的局限期小细胞肺癌95例，男84例，女11例。中位年龄58岁（32～75岁）。按1997年UICC的TNM分期法，Ⅰ期3％（3／95），Ⅱ期7％（7／95），ⅢA期52％（49／95），ⅢB期38％（36／95）。放疗：照射野包括原发灶＋同侧肺门＋上纵隔（原发灶位于上、中叶）／全纵隔（原发灶位于下叶），不作锁骨上区及脑的预防性照射。肿瘤中位剂量：59.1Gy(43.8～76.9Gy)／31次（22～64次）／48天（30～73天）。放疗于化疗1疗程后开始。化疗方案：CAP（环磷酰胺、阿霉素、顺铂）以及EP（依托泊甙、顺铂）、TP（替尼泊甙、顺铂）或IEP（异环磷酰胺、依托泊甙、顺铂）。中位化疗疗程为6个（1～10个）。结果　治疗结束后2月评价近期疗效，完全缓解（CR）58％（55／95），部分缓解（PR）38％（36/95），缓解率达96％(91／95)。中位生存时间为28个月。1、2、3、5年生存率分别为85％、62％、31％、13％。1、2、3、5年局部控制率分别为95％、86％、77％、64％。1、2、3、5年远处转移率分别为23％、52％、73％、83％。Cox回归模型分析显示治疗前一般状态评分(Karnofsky)≥70及治疗后获缓解(CR＋PR)的患者预后较好。结论　对局限期小细胞肺癌给予化疗和放疗的综合治疗能取得较好的疗效，治疗前一般状态评分及治疗后近期疗效是影响预后的重要因素。

　　【中图分类号】R730.53；R734.2；R730.55

Chemotherapy combined with chest radiation therapy in the treatment of 95 patients with limited stage small cell lung cancer

CHEN Guiyuan,WANG Lijuan,JIANG Guoliang,QIAN Hao,FU Xiaolong,ZHAO Sen,DING Lin

　　(Department of Radiation Oncology,Cancer Hospital,Medical Center,Fudan University,Shanghai 200032,P.R.China)

　　【Abstract】Objective　To analyse retrospectively the results and prognostic factors of 95 patients with limited stage small cell lung cancer treated with chemotherapy plus chest radiation therapy.Methods　Ninety-five patients with limited stage small cell lung cancer were treated with combination chemotherapy plus chest radiation therapy from December,1989 to June,1997.There were 84 males and 11 females with median age of 58 years (32～75 years).The P-TNM stages of the disease were as follows:stage Ⅰ disease,3 patients; stage Ⅱ disease,7 patients; stage ⅢA disease,49 patients and stage ⅢB disease,36 patients.Chemotherapy regimens were CAP (cyclophosphamide,doxorubicin,cisplatin),EP(etoposide,cisplatin),TP(Teniposide,cisplatin),or IEP (ifosphamide,etoposide,cisplatin).Median cycles were 6 (1～10).After one cycle of chemotherapy,patients received chest radiation therapy with median total tumor dose of 59.1Gy(43.8～76.9Gy)／31fx(22～64fx) for 48 days(30～73days).The radiation fields covered tumors with 1.5～2.0cm margins.Supraclavicular region and brain did not receive prophylactic irradiation.Results　Of the ninety-five patients,55(58％) had a complete response,36(38％) had a partial response,three had a stable disease and one had a disease progression.The median survival time was 28 months.The 1-,2-,3- and 5-year survival rates were 85％,62％,31％ and 13％,respectively.The 1-,2-,3-,and 5-year local control rates were 95％,86％,77％ and 64％,respectively.The 1-,2-,3- and 5-year distant metastasis rates were 23％,52％,73％,and 83％,respectively.From multivariate regression analyses,KPS≥70 and complete response and partial response could be the favorable predictors.Conclusion　Chemotherapy combined with chest irradiation in limited stage small cell lung cancer can get better survival and local control and less distant metastases.KPS≥70 and complete response and partial response might be the favorable predictors.

　　【Key words】Limited stage small cell lung cancer　　Chemotherapy　　Radiotherapy　　Combined modality therapy

　　Pignon等^［1］和Warde等^［2］通过meta分析证实，对小细胞肺癌（SCLC）进行化疗和放疗的综合治疗能有效改善中位生存时间、2年生存率和局部控制率，提示对局限期SCLC（LSCLC）的治疗应以全身化疗为主，辅以胸腔病灶放疗的综合治疗。本临床研究为回顾性分析，旨在观察LSCLC化放疗综合治疗的远期疗效和影响预后的因素。

　　1　材料与方法

　　1.1　临床资料　进入本研究的病例标准：病理证实的LSCLC（美国退伍军人医院分期法）；接受化疗和放疗的综合治疗。分期前患者均作全面体检、胸部正侧位X片、胸部CT、腹部B超（肝、脾、肾、肾上腺和腹膜后淋巴结）、血常规和肝肾功能及生化等检查。有可疑转移者作相应的头部CT、腹部CT、同位素骨扫描及骨髓穿刺等检查。在1989年12月至1997年6月间，95例LSCLC符合入组条件。其中男性84例，女性11例。中位年龄58岁（32～75岁）。

　　按1997年UICC的TNM分期法，Ⅰ期3例（3％），Ⅱ期7例（7％），ⅢA期49例（52％），ⅢB期36例（38％）。

　　入院前半年体重下降者（≥原体重的5％）14例（15％），未下降者（＜原体重的5％）81例（85％）。治疗前KPS＜70者15例（16％），≥70者80例（84％）。

　　1.2　治疗方法

　　1.2.1　化学治疗　前期化疗方案为CAP（环磷酰胺600～800mg／m²第1天、阿霉素40～50mg／m²第1天、顺铂25～30mg／m²第1～3天）；后期化疗方案为EP（依托泊甙50～70mg／m²第1～3天、顺铂25～30mg／m²第1～3天）、TP（替尼泊甙50～70mg／m²第1～3天、顺铂25～30mg／m²第1～3天）或IEP（异环磷酰胺2.0g第1～4天、依托泊甙50～70mg／m²第1～3天、顺铂25～30mg／m²第1～3天），择其一种而用之。每3～4周重复一个疗程。中位化疗疗程为6个（1～10个）。

　　1.2.2　放射治疗　放射源用⁶⁰Co γ线、6MV或18MV X线。照射野包括原发灶＋同侧肺门＋上纵隔（原发灶位于上、中叶）／全纵隔（原发灶位于下叶），不作锁骨上区及脑的预防性照射。先用前后野对穿照射，肿瘤量达40Gy后缩野，仅照射肿瘤区，并避开脊髓。肿瘤中位剂量为59.1Gy（43.8～76.9Gy）／31次（22～64次）／48天（30～73天）。

　　放疗安排在第1个疗程化疗后1～4天内开始（即治疗过程的第4～7天），具体视患者化疗反应而定。在外院已化疗者放疗安排在化疗第2个或第3个疗程后进行。

　　1.3　疗效评定标准　治疗结束后2月进行近期疗效评价。根据治疗前、后胸部X片、CT的改变进行。完全缓解（CR）为肿瘤完全消退；部分缓解（PR）为肿瘤消退≥50％且无新病灶出现；无变化（NR）为肿瘤消退＜50％或增大＜25％；病变进展（PD）为肿瘤增大≥25％或出现新病灶。生存期从治疗开始之日计算。局部复发定义为胸部CT显示肿瘤有增大。

　　1.4　统计学方法　生存率、局部控制率、远处转移率均应用Kaplan-Meier统计法计算。影响预后的因素采用Cox回归模型分析。

　　2　结果

　　2.1　近期疗效　完全缓解（CR）55例（58％），部分缓解（PR）36例（38％），无变化和病变进展（NR＋PD）4例（4％），有效率达96％(91／95)。

　　2.2　胸腔内复发和远处转移及挽救治疗　10例发生胸腔内复发。45例发生远处转移，中位转移时间：22个月（16～29月）；远处转移部位：脑15例，肝5例，肺3例，骨2例，腋下淋巴结2例，腹股沟淋巴结2例，腹膜后淋巴结1例，胰腺1例，肝和骨5例，脑和肝3例，脑和骨2例，肝和肺2例，脑和腋下淋巴结1例，肝和肾上腺1例。15例单纯脑转移出现后行挽救性全脑照射，剂量30Gy／10次／2周。

　　2.3　远期疗效　中位随访时间为4.5年。随访至1999年12月。全组中位生存时间为28个月。1、2、3、4、5年生存率分别为85％、62％、31％、19％、13％（图1）。1、2、3、4、5年局部控制率分别为95％、86％、77％、77％、64％（图2）。1、2、3、4、5年远处转移率分别为23％、52％、73％、83％、83％（图3）。

图1　95例局限期小细胞肺癌的生存曲线

　　Fig 1　Survival curve of 95 patients with limited stage small cell lung cancer

　　2.4　影响预后的有关因素　Cox回归模型分析预后因素的研究显示性别、年龄、病理分期（Ⅰ＋Ⅱ／ⅢA／ⅢB）、入院前半年体重变化（下降／未下降）与预后无明显关系（P＞0.05），而治疗前患者的一般状态（Karnofsky评分）（KPS＜70／KPS≥70）(P＝0.0051)和治疗后的即期疗效(CR＋PR／NR＋PD)（P＝0.0024）与预后关系密切（见表1）。

图2　95例局限期小细胞肺癌的局部控制曲线

　　Fig 2　The local-control curve of 95 patients with limited stage small cell lung cancer

图3　95例局限期小细胞肺癌的无远处转移生存曲线

　　Fig 3　The distant metastasis-free survival curve of 95 patients with limited stage small cell lung cancer

表 1　95例局限期小细胞肺癌生存多因素分析结果

　　Tab 1　Multivariate analysis for actuarial survivals in 95 LSCLC patients

　　treated with chemotherapy plus chest irradiation

　　2.5　后期并发症　放射性肺纤维化是主要的后期并发症，发生率25％（24／95），中位发生时间为放疗后19月（13～24月）。无1例因放射性肺纤维化死亡。

　　3　讨论

　　SCLC的生物学行为与其他上皮源性肺癌显著不同，即临床表现为高度恶性，早期即发生广泛的远处转移，对化疗和放疗敏感。约70％以上的患者确诊为SCLC时已有纵隔淋巴结转移^［3］，约60％的患者有远处转移^［4］，尸检的结果显示仅有4％的患者病灶局限在胸腔^［5］，因此，多数人认为它是一种全身性疾病，单纯的局部治疗无法取得较好疗效，有效的全身治疗是取得疗效的保证。所以，SCLC的治疗原则明显有别于非小细胞肺癌（NSCLC），即以全身化疗为主，辅以胸腔原发灶的放疗／手术的综合治疗。80年代以来，SCLC的外科治疗被逐步放弃^［6］。对于胸部放疗的作用， Pignon等^［1］的一项meta分析结果显示，化疗与放疗综合应用组的生存率明显高于单纯化疗组，死亡率降低了14％。Warde等^［2］的另一项meta分析结果也同样显示化放疗综合治疗的优越性。因此，对局限期SCLC，目前的治疗模式是化疗和放疗的综合治疗。尽管如此，局限期SCLC的治疗效果仍不尽人意，中位生存时间为12～20个月，5年生存率为10％～15％^［7］。本组结果显示，中位生存时间为28个月，5年生存率为13％，比文献报告略好。

　　关于局限期SCLC治疗失败，远处转移是主要原因。因此，有效的全身联合化疗是取得疗效的保证。Sandler^［8］的分析显示4～6疗程的化疗是获得疗效的保证，而维持化疗（多于4～6疗程的化疗）并不能改善生存。本组资料，中位化疗疗程为6个（1～10个），5年远处转移率达83％。局部复发也是治疗失败的重要原因，本组资料显示5年局部控制率为64％。文献报道，SCLC单纯化疗后仍有约80％的患者局部复发^［9］。SCLC是肺癌各病理类型中对放疗最敏感的，而且，耐药的SCLC并不完全对放疗交叉抵抗，因此，放疗的参与能根除原发灶中对化疗耐药的那部分残留细胞。对局限期SCLC，胸部放疗配合化疗能有效改善治疗效果。

　　在影响预后的诸多因素中，治疗前患者的一般状态（Karnofsky评分）和治疗后近期疗效与预后关系密切。本组Karnofsky评分≥70和＜70的患者生存率有显著差异。同时，治疗后的缓解程度也明显影响生存率的高低，说明治疗中争取完全缓解对预后具有重要影响。

　　SCLC的脑转移率为33％～42％，生存时间愈长发生率愈高，生存≥2年者可高达50％～80％^［10］。本组脑转移发生率为22％（21／95），脑转移占所有转移部位的46％（21／45）。至于脑的预防性照射（PCI），目前文献中总的倾向是不建议不加选择地作PCI^{［10，11］}。本组病例未行PCI。本组有15例单纯脑转移者经证实后再行照射，中位生存期达15个月。

　　总之，对局限期小细胞肺癌，目前的治疗模式为化疗与放疗的综合治疗，首次治疗获得完全缓解具有积极意义。至于化疗和放疗综合应用的最佳方案还有待进一步研究。

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收稿日期：2000-07-12

修回日期：2000-07-30