泰素联合卡铂化疗和同步放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌Ⅰ期临床试验的初步结果

中国肺癌杂志 2000年第5期第3卷

作者：朱远　张鸿未　胡福军

单位：朱远　张鸿未　胡福军(浙江省肿瘤医院放疗科　杭州，310022)

关键词：非小细胞肺癌；泰素；卡铂；同步放化疗

　　【摘要】目的　评价泰素联合卡铂化疗和同步放疗在局部晚期非小细胞肺癌治疗中的疗效和毒性反应。方法　自1996年7月至1998年6月，15例不能手术的初治局部晚期非小细胞肺癌患者行泰素联合卡铂化疗和同步放疗。ⅢA期7例(47％)，ⅢB期8例(53％)；鳞癌14例(93％)，腺癌1例(7％)。在放疗开始的第1天、第15天和第29天分别给予泰素40mg／m²(静滴1小时)和卡铂150mg／m²，放疗总剂量为60～65Gy／30～33次／6～7周。结果　放疗结束后2个月进行疗效评价。总有效率为73％（11／15），其中完全缓解(CR) 2例，部分缓解(PR) 9例。主要毒性反应是放射性食管炎和白细胞减少。Ⅱ度放射性食管炎6例；白细胞减少Ⅱ度2例，Ⅲ度1例。1年生存率为53.3％(8／15)。结论　泰素联合卡铂化疗和同步放疗对局部晚期非小细胞肺癌是一种有希望的治疗，有效率较高，毒性反应可接受。但需进一步总结远期生存率，建立前瞻性研究评价疗效。

　　【中图分类号】R734.2；R730.55

A phase Ⅰ clinical trial of combination chemotherapy of paclitaxel with carboplatin and concurrent radiation therapy in locally advanced non-small cell lung cancer

ZHU Yuan,ZHANG Hongwei,HU Fujun

　　(Department of Radiation Oncology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang 310022,P.R.China)

　　【Abstract】Objective　Based on superior results with combined-modality therapy in patients with advanced,unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC),to evaluate the activity and toxicity of combination of paclitaxel with carboplatin and concurrent radiation therapy.Methods　Fifteen previously untreated patients with inoperable locally advanced NSCLC (7 with stage ⅢA and 8 with ⅢB; 14 with squamous and 1 with adenocarcinoma) were entered into this study from July,1996 to June,1998.Patients received paclitaxel 40mg／m² over 1 hour and carboplatin 150mg／m²,in day 1,15,29 during the radiation therapy of 60～65Gy in 30～33 fractions during 6～7 weeks.Results　The response was evaluated two months after radiotherapy.Two patients achieved a complete response (CR) (13％),and 9 patients (60％) achieved a partial response (PR),for an overall response rate of 73％.Three patients had stable disease,and one patient progressed during the therapy.1-year overall survival rate was 53.3％(8／15).Esophagitis and leukopenia were the principal toxicity.Grade 2 esophagitis occurred in 6 patients (40％),grade 2 and 3 leukopenia in 2 patients (13.3％) and 1 patient (6.7％) respectively.Conclusion　Combined modality therapy with paclitaxel,carboplatin chemotherapy and concurrent radiation is a promising treatment for locally advanced NSCLC,which has a high response rate and acceptable toxicity.A randomized trial will be necessary to further evaluate the usefulness of these findings.

　　【Key words】Non-small cell lung cancer　　Paclitaxel　　Carboplatin　　Concurrent chemoradiotherapy

　　非小细胞肺癌(NSCLC)大约占肺癌的75％，其中30％为初治不能手术的ⅢA或ⅢB期患者。对于这些患者，传统治疗为放疗照射原发肿瘤和淋巴引流区，但几乎没有患者能达到完全缓解。中位生存时间为6～11个月，5年生存率仅为3％～10％。近年来，联合放化疗改善了局部晚期不能手术的Ⅲ期患者的疗效，中位生存时间提高到13～14个月，生存率也有所改善。特别是同步放化疗，更是局部晚期NSCLC的研究热点。我们对局部晚期的NSCLC开展了泰素联合卡铂化疗同步放疗的Ⅰ期临床研究，探讨其疗效及毒性反应，现将初步治疗结果报告如下。

　　1　材料与方法

　　1.1　纳入标准.　①初治不能手术的ⅢA或ⅢB期NSCLC，椎体直接受侵或有恶性胸水及心包受累者不纳入组。按UICC(1997)标准，根据治疗前临床检查、胸部X线片、胸部CT和腹腔B超结果进行分期。②经病理学或细胞学证实。③年龄18～70岁。④Karnofsky评分大于70分。⑤诊断前3个月内体重减轻小于10％。⑥血常规及肝肾功能正常。自1996年7月至1998年6月共15例患者进入本研究，详细资料见表1。

表 1　患者临床资料

　　Tab 1　General characteristics of the studied patients

　　1.2　治疗方法

　　1.2.1　放疗　胸部放疗开始于同步治疗的第1天。放射源为直线加速器的10MV-X线。第一阶段采用前后对穿野，照射体积包括原发灶(如有锁骨上淋巴结转移则包括双侧锁骨上区，在10MV-X线照射时加用1.5cm厚的填充物)及其周围2cm的正常组织、同侧肺门及双侧纵隔淋巴结，每天照射2Gy，每周照射5次，照射至肿瘤量40Gy／4周。然后缩野避开脊髓，采用斜野或水平野，照射体积包括残存原发肿瘤及其周围1cm的正常组织、受累肺门和纵隔淋巴结，再照射20～25Gy／2～3周(分割方法同前)，总剂量60～65Gy／30～33次／6～7周［未进行肺校正，剂量参考点为国际放射单位委员会(ICRU)50号报告规定点］。锁骨上区再用12MeV的电子线补充照射至60Gy。

　　1.2.2　化疗　在开始放疗的第1、15和29天，放疗前静滴泰素40mg／m²(1小时滴完)，静滴卡铂150mg／m²(30分钟滴完)，化疗的辅助给药按常规进行。

　　1.3　疗效和毒性评估　治疗期间每周记录1次体检情况，测定1次血常规和肝肾功能，每2周摄1次胸部X线片。放疗结束后2个月用胸部CT进行疗效评价。完全缓解(CR)为肿块完全消失。部分缓解(PR)为病灶在两个相互垂直方向上的最大直径的乘积与治疗前相比缩小50％以上。疾病稳定(SD)为病灶在两个相互垂直方向上的最大直径的乘积缩小不到50％，或没有一个或一个以上病灶增加25％以上。疾病进展(PD)为两个相互垂直方向的最大直径的乘积较治疗前或在治疗最大效应时增加25％以上和／或出现新的病灶。毒性反应根据RTOG／EORTC的标准进行评价。

　　2　结果

　　2.1　疗效　本组患者均随访1年以上。其中CR 2例(13％)，PR 9例(60％)，SD 3例(20％)，PD 1例(7％)，总有效率为73％(11／15)。1年生存率为53.3％(8／15)。

　　2.2　毒性反应　主要毒性反应是放射性食管炎和白细胞减少(表2)。Ⅱ度放射性食管炎6例，无Ⅲ度以上病例。白细胞减少Ⅱ度2例，Ⅲ度1例，无Ⅳ度病例。

表 2　急性毒性反应(RTOG／EORTC标准)

　　Tab 2　Acute toxicity (RTOG／EORTC)

　　3　讨论

　　目前认为联合放化疗是不能手术切除的ⅢA或ⅢB期NSCLC的常用治疗方法。已有许多临床研究显示同步放化疗可改善不同治疗方法间的协同作用，提高局部控制率及远期疗效，但同时也增加了正常组织的毒性反应。

　　体外临床前研究认为，泰素(紫杉醇)通过抗微管作用，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期同步化，停留在对射线最敏感的G₂／M期，从而加强了放射线的杀灭作用，被认为是细胞周期特异性放射增敏剂^［1～3］；同时它还能增加肿瘤细胞的凋亡^［4，5］。另有临床前研究表明，卡铂也能通过对乏氧细胞的放射增敏、抑制亚致死或潜在致死损伤的修复、增加染色体畸变等机制，有效地导致放射后细胞的损伤。在照射时，卡铂能更好地浓聚在细胞内，其放射增敏作用可能比顺铂更强。

　　对局部晚期NSCLC给予泰素和同步放疗的Ⅰ期和Ⅱ期研究已经完成^［6，7］。在Ⅰ期试验中，确定了与胸部放疗同时进行时，泰素的每周最大耐受剂量为60mg／m²或每2周一次120mg／m^2［8，9］。1、2和3年的总生存率分别可达60.6％、33.3％和18.2％，总有效率为44％～86％。主要的毒性反应为放射性食管炎，Ⅲ、Ⅳ度占37％，骨髓抑制则较轻^［7，8］。另有实验室资料提出泰素和卡铂有协同关系。

　　基于上述资料，我们设立了本课题，考虑到泰素、卡铂联合化疗或同步放疗可能会增加毒副反应，以及我国患者的体质差异，将泰素用量适当减低，仍获得了较理想的有效率(73％)，毒副作用可以耐受。

　　最近报道的泰素、卡铂诱导化疗加同步放化疗治疗ⅢA和ⅢB期NSCLC的研究资料显示^［10］，诱导化疗2个周期，每3周为一周期。第1和第22天使用泰素175～225mg／m²和卡铂7.5AUC，第43天开始放疗60Gy／3次／6周，同时在第43天和第64天再次给予泰素67.5～175mg／m²和卡铂3.75～5.0AUC。每次化疗后给予G-CSF支持治疗。诱导化疗有效率为38％，放化疗总有效率为59％，1年生存率为62％，毒副作用可耐受。泰素、卡铂、同步放疗加辅助化疗治疗ⅢA或ⅢB期NSCLC的Ⅱ期临床研究也已有报道。使用泰素50mg／m²／周，卡铂2AUC／周，同步放疗66Gy／33次／7周，放疗结束后3周，患者继续接受泰素200mg／m²，卡铂6AUC，每3周1次，总有效率为75.7％～82％，1年生存率为56.3％，2年生存率为38.3％，中位生存时间为20.5个月。主要毒性反应为放射性食管炎，Ⅳ度占45％～46％^{［11，12］}。还有报道泰素、卡铂和同步放疗，20个月的生存率为60％^［6］。本研究中，患者近期疗效和毒性反应均与文献报道相近，远期疗效有待进一步随访。

　　参考文献

　　1，Choy H,Rodriguez F,Koester S,et al.Investigation of Taxol as a potentital radiation sensitizer.Cancer,1993,71(11)∶3774-3778.

　　2，Liebmann J,Cook JA,Fisher J,et al.In vitro studies of Taxol as a radiation sensitizer in human tumor cells.J Natl Cancer Inst,1994,86(6)∶441-446.

　　3，Belani CP,Aisner J,Bahri S,et al.Chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer:Paclitaxel／carboplatin／radiotherapy in regionally advanced disease.Semin Oncol,1996,23(6 Suppl 16)∶113-116.

　　4，戴慧芳，张鸿未，陈旭峰，等.泰素联合放疗对人盲肠未分化腺癌离体细胞系的作用.中华放射肿瘤学杂志，1998，7(1)∶25-27.

　　5，Ringel I,Horwitz SB.Paclitaxel affects microtubule dynamics and apoptosis.Advances in Oncology,1999,15(1)∶11-17.

　　6，Choy H,Akerley W,Safran H,et al.Phase Ⅰ trial of outpatient weekly paclitaxel and concurrent radiation therapy for advanced non-small cell lung cancer.J Clin Oncol,1994,12(12)∶2682-2686.

　　7，Choy H,Safran H,Akerley W,et al.Phase Ⅱ trial of weekly paclitaxel and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small cell lung cancer.Clin Cancer Res,1998,4(8)∶1931-1936.

　　8，Kirkbride P,Gelmon K,Eisenhauer E,et al.A phase Ⅰ／Ⅱ study of paclitaxel (Taxol) and concurrent radiotherapy in advanced non-small cell lung cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,39(5)∶1107-1111.

　　9，Choy H,Akerley W,Safran H,et al.A phase Ⅰ trial of concurrent weekly Taxol administered as a 3-hr infusion and radiation therapy for advanced non-small cell lung cancer.Proc Am Soc Clin Oncol,1994(abstr 1210),13∶360.

　　10，Langer CJ,Movsas B,Hudes R,et al.Induction paclitaxel and carboplatin followed by concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable,locally advanced non-small cell lung carcinoma:report of Fox Chase Cancer Centre study 94-001.Semin Oncol,1997,24(4 Suppl 12)∶S12-89-S12-95.

　　11，Choy H,Akerley W,Safran H,et al.Paclitaxel plus carboplatin and concurrent radiation therapy for patients with locally advanced non-small cell lung cancer.Semin Oncol,1996,23 (6 Suppl 16)∶117-119.

　　12，Choy H,Akerley W,Safran H,et al.Multiinstitutional phase Ⅱ trial of paclitaxel,carboplatin,and concurrent radiation therapy for locally advanced non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol,1998,16(10)∶3316-3322.

收稿日期：2000-04-15

修回日期：2000-07-26