肺癌的化疗进展

中国肺癌杂志 2000年第6期第3卷 会议述评

作者：李龙芸　汪斌超

单位：北京协和医院呼吸内科　100730

　　【中图分类号】R734.2；R730.53

　　第九届世界肺癌会议于2000年9月11～15日在日本东京召开，来自世界各地的肺癌基础研究和临床工作者聚集一堂，交流肺癌各个领域的最新研究成果。本次会议共征集到肺癌化疗论文309篇，占全部论文的30％，其中卫星会报告论文20篇，化疗分会场报告论文208篇，墙报81篇。本次会议的肺癌化疗论文表明NSCLC未来的治疗方向是在基础化疗的基础上加用靶向性更强的生物治疗药物，而SCLC未来的研究趋势和方向则是更有效、更合理地将化疗与放疗结合，并针对血管形成和自分泌因子采取靶向性治疗。现就本次会议有关肺癌化疗的研究成果介绍如下，供国内同道参考。

　　1　非小细胞肺癌的化疗进展

　　1.1.　Ⅰ～ⅢA期NSCLC的辅助化疗　本组患者外科根除手术后，Ⅰ期病例5年生存率为60％～70％，ⅠA期(T₁N₀M₀)超过80％；Ⅱ期35％～40％；ⅢA期(N₂)10％～15％。术后辅以顺铂为基础的化疗未能证实延长生存期。但一系列的临床随机试验显示术前采用新的辅助化疗方案与单纯手术治疗相比，可明显延长NSCLC的生存期。目前有待进一步研究术前及术后新的辅助化疗方案^［1］。

　　1.2　局部进展期的Ⅲ期NSCLC的化疗.　一系列随机临床试验及meta分析显示顺铂为基础的联合化疗伴胸腔的放疗较单纯的放疗可明显延长患者的生存期，中位生存期由10～11月延至13～14月，3年生存率由10％增至25％，5年生存率由5％增至10％。Furuse等^［2］对不能手术切除的Ⅲ期NSCLC患者行丝裂霉素、长春碱酰胺和顺铂联合化疗，比较同期和先后胸腔放疗效果，结果同期胸腔放疗能显著地延长患者的生存期，中位生存期达16.5月，3年生存率22.3％，5年生存率15.8％。近年出现了一系列新的化疗药物如半合成喜树碱(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、多西紫杉醇(Docetaxel)、异长春花碱(Vinorelbine)和吉西他宾(Gemcitabine)等，临床前期试验证明这些新药对放疗有增效作用，因此与放疗联合应用有协同抗肿瘤作用。目前有一系列临床试验针对Ⅲ期NSCLC患者研究放疗与新药的联合治疗。

　　1.3　转移性NSCLC的治疗　在过去的20年中，大量的联合化疗方案试图延长晚期NSCLC的生存期，但是效果均不理想。有人用meta分析了11组随机对照试验，在晚期NSCLC中比较顺铂为基础联合化疗和最好的支持疗法(BSC)，结果显示顺铂为基础的化疗可延长患者的生存时间及提高生活质量(QOL)，使1年生存率增加了10％，中位生存期增加了1.5个月。近10年中，许多新的化疗药物应用于临床，单药的有效率为20％或更高，中位生存期达40周，1年生存率提高到40％^［3］。许多随机试验比较顺铂或卡铂＋新药的联合治疗与单药顺铂或卡铂的治疗效果，证明联合治疗可延长生存时间。因此，新的化疗药物加顺铂(或卡铂)已成为晚期NSCLC的标准方案。下面介绍有关的新药联合化疗。

　　1.3.1　吉西他宾与铂类联合　临床前期试验证明吉西他宾与顺铂有协同抗肿瘤作用，吉西他宾可抑制铂类诱导的肿瘤细胞DNA损伤的修复^［4］。因此，他们的联合是最佳联合治疗，并已成为新的标准治疗方案，但化疗后易发生血小板低下，使剂量的增加受到限制。吉西他宾与卡铂的联合化疗虽然可减少非血液的不良反应，但是也可引起严重的血小板低下。因此，他们的联合用药也受到一定限制。为了探讨降低吉西他宾的毒性反应，1998年Carrato等^［5］报告了用吉西他宾和卡铂联合治疗晚期NSCLC，分别采用28天及21天方案，结果显示疗效相似，中位生存期10个月。但血液毒性在28天及21天方案中发生率分别为51％及17％，特别是严重血小板低下发生率在28天方案中明显增高。Edelman也采用21天方案，吉西他宾1?000?mg／m²第1、8天，卡铂(ACU?5.5)第1天，每3周为一周期，显示NSCLC患者对此方案有较好的耐受性，而且既往应用过紫杉醇者也可采用。Ⅳ度血小板低下一般发生于化疗开始后的第15天，多数患者血象在21天可恢复正常。因此目前推荐应用吉西他宾加卡铂联合化疗的21天方案。

　　奥沙利铂(Oxaliplatin)是新的铂类的衍生物，与顺铂抗肿瘤的细胞毒性相似，无交叉耐药，且毒性反应较顺铂轻，已证实对NSCLC有疗效。吉西他宾与奥沙利铂的联合方案治疗NSCLC可能是非常乐观的，Ⅰ期临床试验方案：奥沙利铂130?mg／m²第1天，吉西他宾1?000?mg／m²第1、8天，21天为一疗程。目前已进入治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验^［6］。

　　1.3.2　紫杉醇类与吉西他宾联合　Rizvi报告了吉西他宾1?250?mg／m²与泰素40?mg／m²均第1、8天给药。Natale亦报告吉西他宾1?200?mg／m²，多西紫杉醇40?mg／m²均第1、8天给药。上述两组副反应主要是疲劳、不适及虚弱，骨髓抑制轻微。Einhorm推荐吉西他宾1?000?mg／m²与泰素110?mg／m²每周一次×4次，每6周为一周期，结果显示Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降仅12％，未发现Ⅲ～Ⅳ度血小板低下。如泰素剂量增加至135?mg／m²，会出现严重的神经毒性。Brand报告吉西他宾为1?750?mg／m²与泰素100?mg／m²均第1、8、15天给药，28天为一周期，有效率59％，没有患者发生Ⅳ度粒细胞减少和血小板低下。Pawinski报告吉西他宾和多西紫杉醇的联合(吉西他宾800?mg／m²，第1、8、15天，多西紫杉醇85?mg／m²，第15天，每4周为一周期)。Spiridonidis报告在上述方案中多西紫杉醇采用40?mg／m²或100?mg／m²，第1或第15天。上述两方案均采用吉西他宾的低剂量，故粒细胞低下的发生率明显下降。1998年，Georgoulias首次报告用21天方案，吉西他宾900?mg／m²，第1、8天；多西紫杉醇100?mg／m²，第8天，每21天为一周期，化疗有效率为36.5％(19／52)。Ⅲ～Ⅳ度粒细胞低下发生率为20％。1999年，Rubiv报告的联合方案为吉西他宾1?000?mg／m²，第1、8天；多西紫杉醇75?mg／m²，第1、21天，21天为一周期，证实21天方案应用了低剂量吉西他宾确可减少粒细胞低下的发生率。Georgoulias又继续进行了Ⅲ期随机临床试验，方案为吉西他宾1?100?mg／m²，第1、8天，多西紫杉醇100?mg／m²，第8天，每3周为一周期，共计167例患者；对照组方案多西紫杉醇100?mg／m²，第1天，顺铂800?mg／m²，第1天，每3周为一周期，共计180例患者。两组Ⅲ～Ⅳ度白细胞低下分别为34％及20％，但血小板低下、疲倦、贫血、治疗有效率、肿瘤进展时间、中位生存期、1年生存率均相似。目前，Western United States正在对晚期及转移的NSCLC进行随机对照试验，方案1为吉西他宾1?200?mg／m²，多西紫杉醇40?mg／m²，方案2为吉西他宾1?200?mg／m²，泰素120?mg／m²，均第1、8天给药，每3周为一周期。

　　1.3.3　异长春花碱与吉西他宾联合　若两药均采用第1、8、15天给药方式，且4周为一周期，Ⅲ～Ⅳ度粒细胞下降分别为27％及55％，一般发生于化疗第15天，约18％以上的患者需减量或终止治疗。Lorusso报告52例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者采用吉西他宾1?200?mg／m²，异长春花碱30?mg／m²，均第1、8天给药，每3周为一周期，结果白细胞低下仅6％，血小板低下5％。患者的生活质量改善，体重增加，止痛药使用减少，有效率36％～56％。

　　1.3.4　异长春花碱与紫杉醇联合　1999年，Johnston报告异长春花碱20?mg／m²及多西紫杉醇20～35?mg／m²，每周一次，Ⅳ度粒细胞低下为33％，有效率28％。当并用G-CSF时，异长春花碱的最大耐受剂量为25～35?mg／m²。Krug报告异长春花碱45?mg／m²，多西紫杉醇60?mg／m²，每2周用药一次，粒细胞下降引起的发热达23％，有效率53％。

　　一系列新的非铂类的二联化疗对晚期及转移的NSCLC患者显示有一定的疗效，其在延长生存期方面与以铂类为基础的联合化疗相似。吉西他宾联合多西紫杉醇、紫杉醇及异长春花碱或异长春花碱联合多西紫杉醇是最有希望的。第1、8天给药，每3周为一周期，可以增进患者的耐受性。一些新的非铂类联合方案可以替代铂类为基础的方案。为了达到最大的治疗效果，有可能将非铂类联合方案与铂类联合方案交替使用。

　　1.3.5　三种药物的联合　联合应用两种新药可增进疗效，减少毒性，但有效率低于40％，2年生存率小于20％，完全治愈更罕见。因此，提出了三种药物的联合，试图得到更好疗效，同时药物毒性反应也能被患者接受。过去的几年进行了一系列三联方案(表1)。其中10篇多中心联合报道358例患者应用吉西他宾＋紫杉醇类(紫杉醇或多西紫杉醇)＋铂(顺铂或卡铂)，有效率52％，中位生存期32～54周，1年生存率42％～53％。尽管Ⅲ～Ⅳ度的血液毒性高于两药的联合方案，然而即使不加用G-CSF其毒性反应也可被接受，因此上述的联合是安全的。吉西他宾＋异长春花碱＋顺铂方案中可评价患者达206例，有效率达50％，生存率有所提高，但毒性增加。吉西他宾＋顺铂＋异环磷酰胺方案中103例可评价患者中50％有效，毒性反应明显增高。1999年已报告泰素＋CPT-11＋卡铂有效率达65％，中位生存期16月，1年生存率56％。总之，三药联合是否明显优于二联化疗，有待多中心Ⅱ期临床试验进一步评估^［7］。

表 1　晚期NSCLC三联化疗方案的Ⅰ／Ⅱ期临床试验

　　Tab 1　Phase Ⅰ／Ⅱ studies of three-drug combination chemotherapy

　　in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

　　1.4　老年NSCLC患者的化疗　肺癌多数在55岁以上发病，且总的生存期短，目前认为年龄不是影响肺癌患者选择治疗方式的决定因素。老年肺癌患者应同样考虑能否进行手术、放疗和化疗等综合治疗。化疗时应考虑老年患者特点，如是否合并其他心肺疾病、心理和身体的依从性等，适当调整药物剂量和用药时间，达到用药的个体化^［8］。一些新的化疗药物在老年晚期肺癌患者的一线和二线单药治疗过程中显示有效，且药物毒性作用可以耐受。如吉西他宾800～1?200?mg／m²，第1、8、15天给药，28天为一周期，有效率20％～26％，总的中位生存期为8.1～9.4月。另一单药Premetrexed(MTA，一种抗叶酸药)600?mg／m²，第1天，静脉注射10分钟，21天为一周期，同样有效，且方便安全。目前在老年晚期肺癌患者中主要采用不含铂类的联合治疗如吉西他宾＋泰素，可以改善临床症状和延长生存期。

　　1.5　NSCLC其他治疗方法　经典的铂类为基础联合化疗、铂类＋吉西他宾、吉西他宾＋泰素等均不能显著提高晚期肺癌患者的生存期。因此，人们不得不探索新的治疗方法。一些研究显示p53基因突变的癌细胞对低浓度的顺铂产生耐药；p53基因突变但未产生蛋白的癌细胞对铂类为基础的新的联合化疗反应性好；hMLH1基因缺陷将导致对铂类抵抗但却不降低奥沙利铂的细胞毒性作用；ras基因突变癌细胞将对吉西他宾细胞毒作用更敏感等等。因此结合肿瘤细胞分子生物行为选择相应的化疗方法可能减少化疗的盲目性，从而提高患者的生存期。如针对只有β-微管蛋白突变的患者采用吉西他宾＋顺铂联合治疗；针对只有MLH1或ERCC1的表达采用泰素＋吉西他宾联合化疗；针对既有β-微管蛋白突变又有MLH1或ERCC1表达的患者采用吉西他宾＋CPT-11联合化疗。

　　另外，在联合化疗的基础上加用生物学治疗是另一探索方向，如ECOG正在进行联合化疗＋Trastuzamab(Herceptin)和联合化疗＋重组人VEGF单克隆抗体的研究，希望能延长晚期NSCLC患者的生存期。

2　小细胞肺癌的化疗进展

　　2.1　局限期SCLC的联合治疗方式　SCLC中约1／3为局限期(LS-SCLC)，应用铂类为基础的经典化疗(即顺铂／足叶乙甙)和同期的放疗，可以使SCLC患者中位生存时间由12～14月延长到20～23月。当前关于LS-SCLC研究范围包括：选择最适胸部放疗的“时间－剂量－体积”，以及新的化疗联合方案^［9］。就胸部放疗而言，北美Intergroup进行一项临床试验显示，在顺铂／足叶乙甙四周期化疗中前两周期同时给予45.0?Gy(每天2次)和45.0?Gy(每天1次)胸部放疗，2年生存率分别为46％和41％(P＝0.043)，说明前方案更有效^［10］。目前正进一步比较每日一次的高剂量和每日两次45.0?Gy的胸部放疗疗效，以及在化疗的第3周期才开始放疗能否改善预后。就联合化疗而言，卡铂／足叶乙甙方案，或在顺铂／足叶乙甙方案中加用第三种化疗药(如异环磷酰胺、泰素)能否改善预后正有待证实。RTOG进行的一项Ⅱ期临床试验是联合泰素／顺铂／足叶乙甙，并每天2次的胸部放疗，1年生存率达83％^［11］。该试验可望进入Ⅲ期临床。

　　2.2　初治广泛期SCLC新药研究　尽管局限期SCLC生存率有所提高，但广泛期SCLC(ES-SCLC)的长期生存率仍然很低。近期出现的许多新药对于初治的ES-SCLC单药有效率可达到30％～60％，与经典的一线药物疗效相当(表2)。这些药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、异长春花碱、吉西他宾、拓扑帝根(Topotecan)和Armrubicin等等。

表 2　几种新药单药治疗ES-SCLC的Ⅱ期临床试验

　　Tab 2　Phase Ⅱ clinical trials on single new drug for ES-SCLC

　　2.3　以紫杉醇为基础的化疗　最近五年，Hainsworth等以紫杉醇为基础，进行了三组系列Ⅱ期临床试验的多中心研究：第一组低剂量P／C／E^［12］，即紫杉醇135?mg／m²，卡铂5?AUC，足叶乙甙50／100×10天；第二组高剂量P／C／E^［13］，即紫杉醇200?mg／m²，卡铂6?AUC，足叶乙甙50／100×10天；第三组低剂量P／C／T^［14］，即紫杉醇135?mg／m²，卡铂5?AUC，拓扑帝根0.75?mg／m²×3天。21天为一周期，共4～6周期。其中，LS-SCLC患者在化疗第三周期同时接受放疗(45?Gy，每天1次，1.8?Gy分层)。患者入选标准相同，疗效见表3。主要毒性作用是骨髓抑制，Ⅲ／Ⅳ度白细胞减少发生率在8％～38％，需要住院治疗的白细胞减少性发热在5％～11％，治疗相关死亡率为3％，主要为ECOG评分为2的患者。

表 3　SCLC中以紫杉醇为基础三联化疗Ⅱ期临床试验

　　Tab 3　Phase Ⅱ studies of three drug combination chemotherapy based on paclitaxel for SCLC

　　另外一个随机性试验比较了经典的卡铂／足叶乙甙和高剂量P／C／E，121例患者入选。其中，在ES-SCLC患者中，有效率(54％和76％)和中位生存时间(7.8和10.6月)均为高剂量P／C／E组占优势。

　　综上所述，全剂量紫杉醇可以与经典的卡铂／足叶乙甙联合应用作为SCLC的一线治疗，其毒性作用相对不大，长期生存率在LS-SCLC和ES-SCLC均较以前提高。紫杉醇／卡铂／拓扑帝根联合也有效。进一步研究可以比较高剂量P／C／E和紫杉醇／拓扑帝根两药联合的效果。

　　2.4　SCLC治疗药物多样性原则　化疗药物多样性是联合化疗的最基本原则。与单药治疗相比，联合用药有以下几点优势：①在患者可耐受的毒性作用范围内，最大程度杀灭肿瘤细胞；②可增加化疗药物对异质性肿瘤细胞群耐药克隆的覆盖率；③阻止和延缓肿瘤细胞群中耐药克隆的产生。临床常见SCLC患者高复发率与肿瘤的耐药克隆的产生有关，临床也已证实联合化疗优于单药治疗。

　　在联合化疗中达到药物多样性的方法有以下几种：①经典化疗方案中加一新的药物，如卡铂／足叶乙甙中加泰素是目前临床最有前途的化疗方案；②交替应用几种联合化疗方案可以降低药物毒性作用，但临床实验没有证实其可以延长患者生存期；③不对称系列应用几种化疗方案；④每周化疗，但临床试验没有证实其优势；⑤系列单药治疗等。

　　2.5　复发SCLC的治疗　95％SCLC治疗过程中出现复发，而且这些患者总的生存期很短。尽管如此，二线化疗仍然可能缓解许多患者的临床症状，并延长生存期。对复发SCLC没有统一治疗方案。80年代晚期就已证实维持化疗不能延长生存期。目前，主要是应用短期诱导化疗，使患者拥有更长的化疗间歇期^［15］。

　　Ardizzoni等^［16］在复发SCLC患者中进行拓扑帝根单药治疗的Ⅱ期临床试验，结果发现复发患者对再次化疗的有效率，取决于其对一线诱导化疗药物是否敏感，以及化疗间歇期的长短。一般来说，对一线化疗不敏感或在一线诱导化疗结束后3个月内病情进展的复发患者对二线化疗药物基本无反应。相反，对一线化疗敏感且在一线诱导化疗结束后3个月内病情无进展的复发患者，对二线化疗有效率达50％～60％^［17］。

　　关于复发SCLC治疗有效的报道不多。有人报道用单药紫杉醇治疗，有效率为29％。另有三组研究报道以卡铂为基础的联合化疗有效率在37％～73.5％。O'Bryan等将复发患者分为两组，一组为对前次治疗耐受性较好、年龄在65岁以下、未接受放疗的患者；另一组则相反。结果两组有效率分别为27％和9％。Spiro等^［18］研究显示在复发SCLC患者中仅采取支持治疗，生存期11周，而采用Doxorubicin为基础的联合化疗，生存期达20周。

　　SCLC复发与肿瘤细胞原发性和继发性耐药有关。目前已知有两类：耐DNA损伤药和耐微管损伤药，但临床尚不能加以区分。因此，针对复发SCLC的治疗更多的是经验性的。目前主张将复发SCLC患者分敏感型和难治型两类。所谓敏感型指对前次诱导期化疗有反应，化疗结束后至少3个月内无进展，这类患者用前次化疗相同的药物进行再次诱导化疗，仍可获得较高的有效率。所谓难治型指上次诱导治疗后短期内病情再次进展，可以在一定程度上用与上次化疗没有交叉耐药的治疗方案，如在CDE(环磷酰胺／阿霉素／足叶乙甙)之后用卡铂／紫杉醇^［19］。

　　2.6　SCLC的其他治疗　治疗SCLC标准方案是化疗(或加放疗)。无论在LS-SCLC还是在ES-SCLC患者有效率均达80％～90％，但大多数患者会复发。2年生存率在LS-SCLC为40％，在ES-SCLC为10％。正是由于低的远期生存率，有必要研究新的治疗策略来加强化疗和放疗的效果。

　　非特异性增强免疫系统功能可能继发产生抗肿瘤效果。四个随机临床试验评价了干扰素在化疗后的应用效果。其中，α-干扰素用于LS-SCLC和ES-SCLC患者，总的生存率没有改善，但能使LS-SCLC患者化疗后的缓解期延长^［20］。而γ-干扰素和α-2a-干扰素均未显示有效。

　　单克隆抗体(Mab)应用于NSCLC和SCLC的研究也在进行^［21］。SCLC细胞表面表达神经节苷酯，可以针对其抗原性制作Mab，将Mab作为疫苗刺激机体产生内源性抗体。EORTC已用BEC-2单克隆抗体作为化疗的辅助治疗。另外，针对GM2和GD2的双疫苗BMS-248967也在研究中。

　　一些研究还涉及在SCLC患者中应用肝素、华法令和阿斯匹林的抗凝治疗。法国一项研究显示肝素治疗可以延长LS-SCLC患者的中位生存期^［22］，但与其剂量高低无关。华法令和阿斯匹林却未能显示改善生存期。

　　肿瘤生长到2～3?mm大小时便需要血管网形成。尽管有许多试验在研究抗血管形成药物的作用，金属蛋白酶抑制物已被用来研究治疗SCLC，但效果不理想。金属蛋白酶是一蛋白水解酶家族，主要功能是降解细胞外基质和基膜，导致肿瘤细胞的浸润和转移，也与新的血管形成有关。

　　另外，有人研究他莫酚(抗雌激素药)治疗LS-SCLC，但未发现能延长生存期。由于SCLC能分泌抗利尿激素形成自分泌，因此有研究用一种抗利尿激素抗体SR49059治疗复发SCLC患者。SCLC细胞可自分泌一种胃素释放肽(GRP)，针对其研制的单克隆抗体也正在进行Ⅱ期临床试验。相信随着SCLC细胞生长调控机制逐渐被揭开，将会出现新的、更有效的治疗方法。

　　参考文献

　　1，Fukuoda M.Gemzar: the emerging standard in the treatment of lung cancer.Lung Cancer,2000,29(S2)∶6.

　　2，Furuse K,Fukuoka M,Kawahara M,et al.Phase Ⅲ study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin,vindesine and cisplatin in unresectable stage Ⅲ NSCLC.J Clin Oncol,1999,17(7)∶2692-2699.

　　3，Bunn PA Jr,Kelly K.New chemotherapeutic agents prolong survival and improve quality of life in non-small cell lung cancer: a review of the literature and future direction.Clin Cancer Res,1998,4(5)∶1087-1100.

　　4，Gandara DR,Edelman MJ,Lara P,et al.Gemcitabine and platinum combination in advanced non-small cell lung cancer: An update.Lung Cancer,2000,29(S2)∶7.

　　5，Carrato A,Alberola V,Massuti B,et al.Combination of gemcitabine and carboplatin as first line treatment in non-small cell lung cancer.Ann Oncol,1998,9(Suppl 4)∶89-99.

　　6，Rosell R.Novel approaches in the treatment of NSCLC.Lung Cancer,2000,29(S2)∶19-21.

　　7，Bunn PA Jr.Treatment of NSCLC with 3-drug combinations.Lung Cancer,2000,29(S2)∶11-12.

　　8，Manegold C.The new generation of chemotherapy agents in the treatment of elderly.Lung Cancer,2000,29(S2)∶17-18.

　　9，Curran WJ.Management of limited stage small cell lung cancer—2000.Lung Cancer,2000,29(S2)∶22.

　　10，Turrisi AT 3^rd,Kim K,Blum R,et al.Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide.N Engl J Med,1999,340(4)∶265-271.

　　11，Ettinger DS,Seiferheld WF,Abrams RA,et al.Cisplatin,etoposide,paclitaxel and concurrent hyperfractionated thoracic radiotherapy for patients with limited disease small cell lung cacner: preliminary of RTOG96-09.Proc AM Soc Clin Oncol,2000,19(Abstr 1917)∶490a.

　　12，Hainsworth JD,Stroup SL,Greco FA.Paclitaxel,carboplatin,and extended-schedule etoposide in the treatment of small cell lung carcinoma.Cancer,1996,77(12)∶2458-2463.

　　13，Hainsworth JD,Gray JR,Stroup SL,et al.Paclitaxel,carboplatin,and extended-schedule etoposide in the treatment of small cell lung cancer: Comparison of sequential phase Ⅱ trials using different dose-intensities.J Clin Oncol,1997,15(12)∶3464-3471.

　　14，Gray JR,Hainsworth JD,Burris HA 3^rd,et al.Paclitaxel,carboplatin,and topotecan in the treatment of small cell lung cancer: A phase Ⅱ trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network.Proc Am Soc Clin Oncol,2000,19(Abstr 1931)∶494a.

　　15，Postmus PE,Smit EF.Management of relapsed small cell lung cancer.Lung Cancer,2000,29(S2)∶30-31.

　　16，Ardizzoni A,Hansen H,Dombernowsky P,et al.Topotecan,a new active drug in the second-line treatment of small cell lung cancer: a phase Ⅱ study in patients with refractory and sensitive disease.J Clin Oncol,1997,15(5)∶2090-2096.

　　17，Schiller JH.Topotecan and small cell lung cancer.Lung Cancer,2000,29(S2)∶53.

　　18，Spiro SG,Souhami RL,Geddes DM,et al.Duration of chemotherapy in small cell lung cancer: a Cancer Resecarch Campaign trial.Br J Cancer,1989,59(4)∶578-583.

　　19，Groen HJ,Fokkema E,Biesma B,et al.Paclitaxel and carboplatin in the treatment of small cell lung cancer patients resistant to cyclophosphamide,doxorubicin,and etoposide: a non-cross-resistant schedule.J Clin Oncol,1999,17(3)∶927-932.

　　20，Lebeau B,De La Salmoniere P,Ozenne G,et al.α-Interferon as maintenance therapy for small cell lung cancer.Proc Am Soc Clin Oncol,1999,28(Abstr 1832)∶475a.

　　21，A phase Ⅰ／Ⅱ study of antibody targeted therapy with CDP671／1 in advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer,2000,29(S1)∶53.

　　22，Lebeau B,Chastang C,Brechot JM,et al.Subcutaneous heparin treatment increases survival in small cell lung cancer.“Petites Cellules” Group.Cancer,1994,74(1)∶38-45.

(收稿日期：2000-12-01)