肺癌放射治疗进展

中国肺癌杂志 2000年第6期第3卷 会议述评

作者：鲍云华　高红军

单位：军事医学科学院附属医院肿瘤一科　北京，100039

　　【中图分类号】R734.2

　　2000年9月11～15日，国际肺癌研究协会在日本东京召开第九届国际肺癌会议，本文就大会涉及肺癌放射治疗的论文并结合最新文献进行评述。

　　近几年来，对放射治疗在肺癌治疗中的地位和局限性有了更深入的了解，影响肺癌预后的主要因素为肿瘤大小、淋巴结侵犯情况、患者个体因素和放射治疗的质量等。放射生物学研究显示一定剂量的照射杀死恒定比例的癌细胞，所以存在清晰的剂量－反应关系，肿瘤越大或肿瘤细胞数越多，需要控制肿瘤的剂量也就越大，控制直径3?cm以上的肿瘤，放射治疗剂量需要超过70?Gy。对临床上常见的肺癌患者，一方面要重视肿瘤的局部控制，另一方面也要注意远处转移，特别是分化差、有淋巴管及血管侵及的患者。为了增加生物学剂量，目前正在研究的方法有改变分割和剂量、放射增敏剂、同时使用化学治疗，增加物理剂量的研究集中于三维适形放射治疗、腔内近距离治疗^［1～3］。

　　1　非小细胞肺癌的放射治疗

　　非小细胞肺癌(NSCLC)标准的分割剂量是每次2?Gy，总剂量60?Gy。目前超分割在肺癌放射治疗中已得到广泛研究，理论上可以避免肿瘤细胞的再增殖和再修复，而且正常组织和肿瘤有不同反应。美国RTOG对超分割有大规模临床研究，超分割方法为每次1.2?Gy，间隔6小时，每日2次，6周总剂量69.6?Gy，标准分割方法如前述，表1显示两种分割方法的结果。

　　超分割放射治疗的进一步研究是连续加速超分割(continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy，CHART)，其方法是每天3次分割，间隔6小时，每次1.5?Gy，总剂量54?Gy，连续12天完成治疗。在一个随机试验中，英国报告563例患者(80％为鳞癌)的治疗，1至5年生存率均比标准分割好(表2)^［2］。研究还发现CHART组的局部区域控制率为23％，标准分割组16％。从无远处转移生存率(metastasis-free survival)看，鳞癌受益明显，2年无远处转移生存率分别为52％和42％；但CHART组治疗引起的并发症也明显增多。急性并发症主要是放射性食管炎，导致吞咽困难，轻度吞咽困难者二组分别占7％和5％；急性放射性肺炎的发生率和严重性两组比例基本相似；晚期并发症主要随访了放射性脊髓炎、食管狭窄引起的吞咽困难和肺炎。CHART组有8例患者发生Lhermitte's征，即低头时双下肢发麻的症状，但均无放射性脊髓炎的证据。在生存质量的调查中，CHART组有轻度吞咽困难、胸骨后烧灼感，但这是一过性的症状，因此两组生存质量无差别。

表 1　NSCLC不同分割的治疗结果

　　Tab 1　Survival rate of patients with

　　NSCLC by different fractionated radiotherapy

表 2　CHART与常规分割的疗效比较

　　Tab 2　Comparison of survival rate between CHART

　　and normal fractionated radiotherapy

　　近年来正电子发射断层(positron emission tomography，PET)在肺癌临床应用的文献越来越多，涉及肺癌的诊断、分期、放射治疗计划、治疗后复发和预测放疗反应等方面^［4～6］。虽然PET检查费用较昂贵，但能使患者得到更准确的分期，比如有纵隔淋巴结转移的患者可以避免耗费极大却几乎无价值的根治性手术，国外报告可节省1?100多美元。经过PET检查，估计有15％～18％患者可以避免不必要的手术。肺癌的诊断和分期检查主要是胸部X线和CT(从肺尖部至腹部肾上腺)检查，主要根据解剖学的异常进行诊断；PET是根据形态学和癌细胞糖代谢的特点进行显象，对1?cm大小病灶诊断的敏感性、特异性和准确性分别为96％、88％和94％，而且假阴性较少。对肺门和纵隔淋巴结转移，CT和MRI的准确性分别为56％～82％和50％～82％，而PET为81％～100％。通过PET检查，术前患者约24％的淋巴结分期有改变。全身PET对胸内胸外转移的诊断准确性比常规检查更好。在门诊就诊时20％患者发现肾上腺肿块，但CT鉴别良恶性很困难，PET的敏感性和特异性分别为100％和80％～100％；骨转移的诊断用Tc^99m的特异性约61％，假阳性较多，而PET的准确率在90％以上，对肝转移的诊断也比CT更好。这里要指出的是PET对脑转移的价值不如MRI，因为脑组织对葡萄糖的摄取量很大，因此敏感性很低(68％)。

　　澳大利亚墨尔本Peter Maclallum Cancer Institute(PMCI)对153例不能手术非小细胞肺癌进行研究^［7］，这些患者是根治性放疗或根治性放化疗的对象，但经PET检查后，46例(30％)患者因有远处转移灶或广泛的区域病灶，失去了根治性放疗的适应证，改为姑息性放疗或化疗或支持治疗。5例(3％)患者经PET检查后认为可以手术，术后病理学证实PET结果是正确的。在102例进行根治性放射治疗患者中，根据PET作的治疗计划靶区体积增大的占22％，主要是有些认为没有肿瘤侵犯的结构包括在照射靶区内，同样，16％的患者靶区体积有所缩小，主要是将肺不张或纵隔淋巴结误认为受侵犯。经过PET分期的根治性放疗的患者，1、2年生存率分别为69％、44％，强烈提示PET分期的精确性，对根治性放疗的选择和治疗计划的制定都有肯定的影响。

　　在放射治疗计划的制定过程中，常规检查对肿瘤和正常组织的分界不清晰，因此靶区有时太大，正常组织损伤严重，靶区太小，没有包括整个肿瘤，又导致治疗后复发和失败。PET和CT联合，照射靶区需作修改的有26.7％～34％，最大的靶区边缘与原来设计大小差别达15?cm^［8～10］。看来PET和CT联合对靶区的定位更精确，下一步研究将显示联合设计治疗计划是否会提高生存率和减少治疗并发症。放射治疗结束后，若原发病灶在PET图像上显示与本底一样的代谢活性，说明是真正的局部缓解，即完全缓解(CR)。对此PET的准确性达100％。在新辅助化疗后，若原发灶同位素标记的葡萄糖摄取低于50％的水平，提示患者预后良好。放疗后局部复发和纤维化以及疤痕形成常常难以区分，PET提供了较好的鉴别手段，其敏感性为97％～100％^［9］。总之，PET在肺癌的诊断、分期、放射治疗靶区的确定、治疗反应的预测和判断等方面均有价值，提供了新的无创伤影像手段，对理解肺癌的生物学、提高肺癌患者的生存率有好处。

　　在肺癌治疗中另一个热点问题是三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)^［3］，但在治疗患者的选择、肿瘤体积大小、靶区体积、放疗剂量、毒性反应及失败方式方面等，目前仍未解决。在第9届国际肺癌大会上，Graham报告了对早期肺癌的三维适形放疗，407例患者进行了前瞻性临床试验，他们认为肿瘤大小对局部控制和生存率有重要影响，大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV) 小于70～100?cm³者能取得更好的结果，如果肿瘤体积大于200～250?cm³，单用三维适形放疗没有好处，最好联合其他治疗手段，如化疗、外科治疗。三维适形放疗的剂量范围60～100?Gy，一般认为常规分割74～84?Gy较好。

　　影响精确放射治疗的重要因素之一是肺组织随呼吸运动，导致局部肿瘤不能均匀高剂量照射而发生局部未控。另一问题是随着剂量提高，正常组织的剂量也有增加，一般认为肺组织受到剂量超过20～50?Gy。有人报告，正常肺的25％接受2?Gy以上照射，无放射性肺炎发生；若37％以上肺组织接受2?Gy以上照射，放射性肺炎发生率为19％。现在，放射性肺炎的危险性可以通过肺的剂量－容积组织结构图(dose-volume histogram)预测和估计^［3］。适形放疗时如何处理纵隔淋巴结预防照射也是一个问题，治疗前必须对纵隔淋巴结侵犯有正确的了解，所以适形治疗选择患者比较严格，一般是Ⅰ、Ⅱ期因内科原因不能手术的患者及少数严格选择的Ⅲ期患者。当V_eff大于0.25或V₂₀大于30％，肺炎的可能性大为增加。

　　目前，临床随机资料证实，适形放疗使肿瘤局部控制率有改善，但淋巴结复发不增加。而对于非小细胞肺癌，怎样选择患者仍是需要研究的课题。适形放疗与其他治疗手段的综合治疗也需要研究。在界定靶区体积时放射肿瘤医生和放射科医生之间也存在不同看法，平均差别达20％(范围5％～42％)。法国报告10例Ⅰ期非小细胞肺癌患者，其中T₁ 6例，T₂ 4例，治疗计划的靶体积(PTV)比GTV大1?cm，用6～12个野照射，18MV光子，靶区剂量60～66?Gy，常规分割照射，结果局部复发8例。推测原因为呼吸运动使治疗精确性的保证十分困难，同时剂量也低。

2　小细胞肺癌的放射治疗

　　在小细胞肺癌的放射治疗方面，近年来对预防性全脑照射(PCI)的认识有了提高。早在70年代临床医生认为烷化剂不能透过血脑屏障，试图通过PCI预防脑转移。小规模临床试验结果显示PCI能减少脑转移发生率，但不能改善生存率，主要是没有取得完全缓解，全身转移使患者死亡。80年代早期的一些研究显示PCI可能对神经系统功能有毒性作用，特别是合并神经毒性药物时。但在完全缓解患者中比较PCI和不做PCI的结果显示，PCI可明显减少脑转移发生率，对神经系统无明显毒性作用。1999年，Auperin等^［11］报告了大组随机病例的偏差分析(Meta-analysis)，共7个随机试验，987例患者均为小细胞肺癌完全缓解状态。结果显示3年生存率提高5.4％，即PCI组20.7％，对照组15.3％；死亡相对危险两组比较为0.84(95％可信限0.73～0.97，P＝0.01)；PCI增加了无病生存率，减少脑转移累积发生率；根据4个剂量组的分析(8?Gy／24～24?Gy／30?Gy／36～40?Gy)，脑转移的危险随着剂量增大而减小，但对生存率无明显作用。他们认为，PCI对处于完全缓解期的患者既能改善生存率，也增加了无病生存率。目前正在进行的多中心研究，对标准的PCI剂量(25?Gy／10?F／12?d)、更高的常规分割剂量(36?Gy／18?F／24?d)和加速超分割放射治疗(36?Gy／26?F／16?d)研究的终点是2年脑转移发生率、生存质量、远期结果和生存率。根据统计要求，这一研究3年内要达到700例，目前24个国家的61个治疗中心参加了这一研究。相信不久更有说服力的材料将发表。

　　小细胞肺癌目前以化疗和放疗的综合治疗为主，放射治疗具有十分重要的作用。单用化疗的3年生存率为8.9％，化疗＋放射治疗为14.3％。有6个随机试验认为放射治疗应尽早开始，一般在化疗后1～6周，总剂量45～54?Gy，常规照射的5年生存率为16％，超分割为26％。今后，应对外科治疗的作用进行随机研究。

　　3　碳离子束放射治疗肺癌近况

　　在第九届世界肺癌会议上，日本千叶县国立放射科学研究所报告了碳离子束治疗不能手术的非小细胞肺癌，目的是提高局部控制，观察毒副作用^［13］。1994年6月碳离子医用加速器在千叶建成，同年10月开始临床治疗试验。碳离子束的生物学和物理剂量学特点不同于光子，碳离子的剂量表达是GyE(物理剂量×相对生物效应)。入选患者均为Ⅰ期非小细胞肺癌(肺门区除外)，应用三维放疗计划对原发癌进行治疗，肺门和纵隔不照射^［14］。第一个治疗方案为18?F／6?w，每次剂量3.3?GyE，总剂量59.4?GyE；第二个治疗方案为9?F／3?w，每次剂量6.8?GyE，总剂量68.4?GyE。表3显示整个的治疗情况。碳离子束的肿瘤反应与剂量有线性关系。局部治愈的剂量为86.4?GyE／18?F／6?w或72?GyE／9?F／3?w，这一剂量水平比最大耐受剂量低10％。急性放射性肺炎是剂量限制性毒性反应，皮肤反应不严重。他们认为碳离子束治疗结果与标准外科治疗相似。

　　4　小结

　　在第九届世界肺癌会议上，对肺癌的综合治疗也有许多材料，尤其是化疗和放疗的综合治疗^{［15，16］}。因为肺癌的局部区域控制可用放射治疗，全身转移的治疗则需用化学治疗的方法，但以序贯进行还是同时进行、药物的选择和剂量、不良反应等许多问题上有待进一步研究。有作者还对肺癌的放射敏感性预测和p53基因突变与放射敏感性关系的体外细胞株研究作了报告^{［17，18］}。上皮生长因子受体(EGFR)的表达是放射治疗重要的影响因素，EGFR表达的阻断与放射治疗联合应用有可能是一种有效的治疗模式^［18］。

表 3.　Ⅰ期非小细胞肺癌碳离子束治疗概况

　　Tab 3　Review of carbon ion radiotherapy for stage Ⅰ non-small cell lung cancer

　　总之，Ⅰ～Ⅲb期非小细胞肺癌均是放射治疗的适应证，但目前治疗结果还不理想。英国综述了Ⅰ、Ⅱ期NSCLC根治性放射治疗的结果，其中2个随机试验，31个非随机试验，共计1?940例患者，总的2年生存率为33％～72％，5年生存率5～42％，完全缓解38％～61％，局部失败6％～70％^［15］。对于周围型Ⅰ期肺癌，不照射肺门和纵隔，区域复发很少，远处转移约25％^［16］。预后好的因素为：原发癌小、剂量高；预后不良的因素为：体重下降和全身状况差。随着肺癌基础研究的不断深入，临床多中心随机研究的广泛开展，早期诊断技术的提高和高新生物技术的应用，相信在下一个世纪，肺癌的治疗效果必将有长足的进步。

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收稿日期：2000-11-09

修回日期：2000-12-10