硬皮病与肺癌

中华放射肿瘤学杂志 1999年第3期第8卷 论著摘要

作者：董梅　徐兵河　冯奉仪

单位：100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院内科

　　自Hale和Schatzki　1944年第1次报道硬皮病与肺癌之间可能存在某种关系以来，得到了人们的重视。多数学者认为，肺癌多发生于硬皮病所致肺纤维化的基础上，硬皮病与肺癌同时发生的情况非常罕见。作者现报道1例硬皮病与肺癌同时发生的病例，并复习近20年的文献以讨论二者之间的关系。

　　患者男性，46岁，1998年3月因咳嗽、胸痛、全身皮肤变黑变硬7个月就诊。1998年2月于当地医院行胸部CT检查发现右下肺9cm×6cm肿物，双肺多个结节影，纵隔淋巴结肿大，胸膜结节影。经作者所在医院肺穿刺细胞学证实为肺低分化腺癌。该患者20年前开始出现遇冷后双手指发白、发紫伴疼痛，间断出现指（趾）末端溃疡且经久不愈。吸烟15年，10支/日。查体：全身皮肤弥漫性色素沉着、增厚、变硬，双手指末端皮肤有浅表溃疡、瘢痕，末节指骨短缩；右中下肺叩诊浊音，呼吸音明显减弱。腹部超声发现多发肝转移；抗拓扑异构酶Ⅰ抗体(+), 抗核抗体(+)。左前臂屈侧皮肤活检病理报告：表皮弥漫性萎缩呈带状，基底层色素增加，真皮乳头趋于消失，真皮胶元纤维增厚均质化，结合临床诊断为进行性系统性硬皮病。

　　讨论：系统性硬皮病患者发生乳腺癌、肺癌、食管癌等恶性肿瘤的几率为3%～7%，远高于正常人群，而流行病学研究发现硬皮病患者发生肺癌的相对危险度为4.4～16.5。硬皮病合并肺癌的病理类型中，肺泡细胞癌最为常见。Talbott等统计了全世界文献中41例硬皮病合并肺癌的病例，26例为肺泡细胞癌，与其他作者报道的比例基本相近。

　　硬皮病肺部病变以肺间质纤维化和肺泡间隔增厚为主，因此，多数作者认为在硬皮病基础上发生肺癌与肺纤维化的形成有关。原因可能是：(1)患者中多数免疫监视功能减弱；(2)由于肺组织结构的破坏导致对致癌物的清除率下降；(3)肺纤维化部位常见的内皮细胞非典型性增生和化生导致对恶性变的易感性增高；(4)肺间质性病变时肺泡中炎性细胞产生的反应性氧代谢物、蛋白酶、前列腺素均可视为致癌物或促癌物。因而Dunnil 甚至断言“肺癌从不会在没有肺纤维化的硬皮病中发生”。另有作者认为，抗拓扑异构酶Ⅰ抗体的产生与肺癌的发生有关，自身免疫复合物沉积所造成的损伤也为肿瘤的发生创造了有利条件。

　　以上观点均基于肺癌是硬皮病所致的肺纤维化基础上发展来的，这一过程通常需要较长的时间（9.0～15.5年）。但本文报道的患者肺癌与硬皮病几乎同时出现，提示可能存在一个共同的、尚不清楚的原因，或硬皮病可能是肺癌的一种伴随现象。尽管本例患者有较长的吸烟史，但大样本的研究并未发现吸烟是硬皮病合并肺癌的危险因素，并且有些作者并不认为肺癌的副癌综合征中包括硬皮病。目前这一领域的研究集中在几种生长因子或细胞因子的作用上。Leroy等认为硬皮病的发生可能是某些细胞产生的生长因子或细胞因子以内分泌的方式激活成纤维细胞和(或)损伤内皮细胞的结果，如TGF-β。因此，Gruber等作者进一步探讨了这些物质在硬皮病同时合并肺癌中的作用，他们用免疫组化的方法在1例肺癌与硬皮病同时发生者的肿瘤组织中（手术标本）发现有转化生长因子(TGF-α，TGF-β)、血小板生长因子(PDGF-AA，PDGF-BB)、成纤维细胞生长因子(bFGF)和上皮生长因子(EGF)等的存在，但在肿瘤周围的肺组织中却未发现与这些因子密切相关的肺纤维化，因而推断这些因子并非简单地以旁分泌的形式作用于周围肺组织，而可能通过循环，以一种内分泌因子的方式激活皮肤的成纤维细胞导致病变。但Henry 等对另1例肺癌与硬皮病同时发生者的研究中发现血浆中TGF-β的含量与对照相比并无差别。因此这些因子在肺癌与硬皮病同时发生者中的作用尚需进一步研究。

　　总之，肺癌与硬皮病之间关系密切，但确切的发病机制仍有待于进一步深入研究。