逐步递量加速超分割照射加化疗非小细胞肺癌

中华放射肿瘤学杂志 2000年第1期第9卷 论著

作者：陈桂园　王丽娟　傅小龙　钱浩　蒋国梁　赵森

单位：陈桂园（200032 上海，上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）；王丽娟（200032 上海，上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）；傅小龙（200032 上海，上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）；钱浩（200032 上海，上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）；蒋国梁（200032 上海，上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）；赵森（200032 上海，上海医科大学肿瘤医院放射治疗科）

关键词：非小细胞肺癌/放射疗法；逐步递量加速超分割放射治疗； 非小细胞肺癌/药物疗法；综合治疗

　　【摘要】　目的　观察逐步递量加速超分割放射治疗（EHART）Ⅲ_b期非小细胞肺癌（NSCLC）的近期疗效和急性放射反应。方法　73例Ⅲ_b期NSCLC进入EHART组。放射治疗的第1，2周，1.2Gy 2次/d 间隔6h以上，第3，4，5周分别为1.3，1.4，1.5Gy 2次/d，均5天/周。照射野仅包括胸部CT或MRI可见的原发灶和淋巴结转移灶以及周围1.0～1.5cm的正常组织。肿瘤灶总剂量66Gy，50次，5周。放射治疗前化疗1～2个疗程,放射治疗后继续化疗，总共4～6个疗程。鳞癌或大细胞癌用EP方案；腺癌或鳞腺癌用MVP方案。结果　73例中12例未完成预定治疗计划。在按计划完成的61例中，治疗后体重下降者占33%（20/61）；治疗后KPS下降者占33%（20/61）；放射性食管炎（RTOG标准）占79%（48/61），其中Ⅲ级占8%（5/61）；放射性肺炎占39%（24/61），其中Ⅲ级占7%（4/61）；锁骨上区皮肤急性反应（湿性脱皮）占7%（4/61）。原发灶完全缓解（CR）占10%（6/61），部分缓解（PR）占69%（42/61），无变化+病变进展（NR+PD）占21%（13/61），总有效率为79%；锁骨上淋巴结CR为57%（20/35），PR为40%（14/35），NR+PD为3%（1/35），总有效率为97%。结论　EHART能为大多数Ⅲ_b期NSCLC患者耐受，有较好的近期疗效。远期疗效和晚期并发症有待进一步随访。

Escalated hyperfractionated accelerated radiation therapy combined with chemotherapy for non-small cell lung cancer

CHEN Guiyuan　WANG Lijuan　FU Xiaolong　et al

　　Department of Radiatoin Oncology, Cancer Hospital,Shanghai Medical University, Shanghai 200032，China

　　【Abstract】　Objective　To assess the immediate responses and acute side-effect of escalated hyperfractionated accelerated radiation therapy(EHART) for non-small cell lung cancer(NSCLC).　Methods　From Febuary 1997 to Febuary 1999, EHART was used to treat 73 patients with stageⅢ_b NSCLC. Hyperfractionated irradiation was delivered with twice fractions daily (with 6 hours interval) and five treatment days per week . In the first and second weeks, 1.2Gy/fraction bid was given, then 1.3Gy/fraction bid, in the 3rd week, 1.4Gy/fraction bid , in the 4th week, and 1.5Gy/fraction bid in the 5th week. The total tumor dose was 66Gy/50fx/5wk. Radiation fields just covered clinical tumors,which were determined by thoracic CT or MRI with 1.0 to 1.5 cm margins. Chemotherapy consisted of cisplatin 25～30mg/m² and etoposide 50～70mg/m² on days1,2 and 3,every 4 weeks,for squamous cell carcinoma/large cell carcinoma,while it was composed of mitomycin C 4～6mg/m² on day 1 ,and vindesine 4mg on days 1 and 8,and cisplatin 25～30mg/m² on days 1,2 and 3,every 4 weeks for adenocarcinoma.Radiotherapy was started on days 4～7.After that,another 3～5 cycles chemotherapy was delivered.　Results　Twelve patients were excluded from study due to acute complications in 4 cases, distant metastases in 6 cases, and other severe diseases in 2 cases. Therefore,61 cases remained was further analyzed to evaluate acute complications and immediate responses. Acute radiation esophagitis occurred in 71% of patients with Grade Ⅰ～Ⅱ(RTOG), and 8% with Grade Ⅲ . Acute radiation pneumonitis occurred in 32% of patients with Grade Ⅰ～Ⅱ(RTOG), and 7% with Grade Ⅲ. The overall response rate(CR+PR) was 79%(48/61) for pulmonary primary tumor, and 97%(34/35) for metastatic supraclavicular nodes.　Conclusions　EHART could be tolerated by most of the patients with stage Ⅲ_b NSCLC. The immediate response of tumor is encouraging.

　　【Key words】　Non-small cell lung carcinoma/radiotherapy; Escalated hyperfractionated accelerated radiation therapy; Non-small cell lung carcinoma/drug therapy; Combined modality therapy.

　　放射治疗在非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma , NSCLC）治疗中占有重要的地位，在非手术治疗患者中应用放射治疗的5年生存率显著高于未用者^［1］。然而常规放射治疗的疗效甚差，5年生存率在5%～10%。80年代以来，国内外开展的一系列研究表明,改变时间剂量分割的非常规分割放射治疗可能是提高疗效的一种方法。根据NSCLC的放射生物学基础和有关临床资料，本研究设计了逐步递量加速超分割放射治疗（escalated hyperfractionated accelerated radiation therapy，EHART）的非常规放射治疗方法，进行了EHART治疗中晚期NSCLC的临床Ⅰ/Ⅱ期试验。本文报道该试验的初步结果。

　　1　材料与方法

　　1.1　病例选择：（1）入组标准：经病理学或细胞学证实的Ⅲ_b期NSCLC（1992年AJCC分期标准，但不包括恶性胸水、心包积液、上腔静脉压迫综合征）；年龄18～70岁；卡氏评分（KPS）≥60；确诊前半年体重减轻小于原体重的5%；入组前化疗≤2疗程；无严重的可能影响治疗计划按期完成的内科疾病；既往无肿瘤病史。（2）临床分期基于下列检查：临床表现和体格检查；胸部X线片，胸部和脑部CT或MRI，骨ECT，腹部B超；出现有关症状和体征时，行腹部或盆腔CT、骨穿、胸水穿刺等相应检查。（3）剔除标准：治疗过程中出现远地转移；其他内科疾病导致治疗计划不能按期完成者。

　　1.2　一般临床资料：1997年2月至1999年2月，符合条件的73例Ⅲ_b期NSCLC作为研究对象，其中6例因治疗中出现远地转移、4例不能耐受严重早期放射反应、1例十二指肠溃疡合并穿孔、1例肺部严重感染而未完成预定治疗计划。73例中男59例，女14例。年龄33～70岁，中位年龄58岁。临床分期为T₄N_1～2期者18例，T_1～3N₃期者47例，T₄N₃期者8例。病理类型为鳞癌者27例，腺癌者36例，其他类型者10例。KPS≤70者13例，＞70者60例。体重降低＜5%者16例，无变化者57例。

　　1.3　放射治疗方法：放射源为⁶⁰Co　γ射线或6MV　X射线（肺部原发灶）或9，12MeV电子线（锁骨上淋巴结转移灶的第4，5周照射）。照射野只包括胸部CT或MRI可见的原发灶和淋巴结转移灶以及周围1.0～1.5cm的正常组织。第1～3周采用前后野对穿照射，第4～5周采用前后斜野照射，以避开脊髓。第1，2周，1.2Gy　2次/d，间隔≥6h，5天/周；第3，4，5周分别为1.3，1.4，1.5Gy　2次/d，间隔≥6h，5天/周。肿瘤灶总剂量66Gy，50次，5周。锁骨上有转移淋巴结的，能和肺部原发灶分野照射的则分野照射，不能分野照射的先行不规则大野（肺部原发灶+锁骨上淋巴结）照射（⁶⁰Co　γ射线）3周，第4周开始分野，予9或12MeV电子线照射。

　　1.4　化学治疗：鳞癌或大细胞癌予EP方案（E：依托泊甙50～70mg/m²，第1～3d；P：顺铂25～30mg/m² ，第1～3d）；腺癌或鳞腺癌予MVP方案（M：丝裂霉素 4～6mg/m²，第1d；V：长春酰胺4mg第1，8d；P：顺铂25～30mg/m²，第1～3d）。化疗后1～4d放射治疗，放射治疗结束后1～4d进行化疗。放射治疗前后的2个化疗间隔5周左右，其余的化疗间隔4周。放射治疗前化疗1～2个疗程，放射治疗后继续化疗,总共4～6个疗程。

　　1.5　观察指标：治疗期间每周记录KPS、体重减轻的百分比及早期放射反应［按美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）早期放射反应标准评分］。放射治疗结束后2个月进行近期疗效评价。肿瘤灶退缩评价根据治疗前、后胸部CT或MRI的改变进行。完全缓解（CR）为肿瘤完全消退至少维持4周；部分缓解（PR）为肿瘤消退≥50%至少维持4周且无新病灶出现；无变化（NR）为肿瘤消退＜50%或增大＜25%；病变进展（PD）为肿瘤增大≥25%或出现新病灶。锁骨上淋巴结转移灶评价根据临床检查进行。

　　2　结果

　　2.1　放射耐受性和急性副反应：4例因不能耐受治疗而退出研究，其中3例发生Ⅲ级急性放射性食管炎和1例发生Ⅲ级急性放射性肺炎。在完成EHART治疗的61例中，治疗前、后KPS提高的18例，不变的23例，下降的20例；治疗前、后体重增加的27例，不变的14例，下降的20例。治疗的急性副反应见表1。

表1　61例NSCLC EHART治疗的早期放射反应

注：^▲：主要指锁骨上皮肤

　　本组病例中，79%的患者出现急性放射性食管炎，其中Ⅲ级占8%；39%的患者出现急性放射性肺炎，其中Ⅲ级占7%。上述急性放射反应经对症、支持治疗后，均好转。

　　2.2　近期疗效：完成EHART治疗计划的61例患者的近期疗效见表2。

表2　61例EHART治疗的近期疗效

　　3　讨论　　NSCLC治疗失败的主要原因是远地转移，但局部失败亦占重要地位^［2，3］。NSCLC局控者较未控者远地转移率低、生存率高^［4，5］。因此，研究改善NSCLC胸腔内肿瘤控制的治疗方法有着重要的临床意义。

　　NSCLC对放射治疗中度敏感，潜在倍增时间约5～7d^［6］。在常规放射治疗的1个多月过程中，残留的肿瘤细胞会出现加速再增殖，使NSCLC更加难以控制^［7］。因此，根治NSCLC需很高的治疗剂量。据Fletcher^［8］估计，消灭一个直径5cm的NSCLC需80～90Gy，甚至100Gy，而常规放射治疗不可能达到这一剂量。根据放射生物学研究的结果，可从两方面解决这一问题：一是缩短放射治疗总疗程，以减少肿瘤细胞发生加速再增殖的时间；二是在肿瘤细胞出现加速再增殖时，给予比常规放射治疗更高的剂量，以抑制肿瘤细胞的再增殖。临床资料提示头颈部肿瘤和食管癌的加速再增殖出现于放射治疗的中后疗程即放射治疗开始后的3～4周时^［9，10］。若此时给予更高的剂量照射，则杀灭肿瘤的效应更强，局控率提高。关于NSCLC在放射治疗中肿瘤细胞何时开始加速再增殖，尚无明确结论。鉴于头颈部肿瘤、食管癌和NSCLC均为上皮来源的肿瘤，推测NSCLC的加速再增殖也可能出现于常规放射治疗的中后疗程，而且残留肿瘤细胞的增殖可能是逐步加速。因此，本研究采取短期内给予高剂量照射和在放射治疗开始后第3周起逐步提高周剂量率的方法，企图提高肿瘤的杀灭效应，改善治疗效果。

　　本研究结果显示，EHART的主要急性副反应为急性放射性食管炎和急性放射性肺炎。入组的73例中，3例因Ⅲ级急性放射性食管炎和1例Ⅲ级急性放射性肺炎不能耐受而退出试验。在完成EHART的61例中，79%（48/61）的患者发生了Ⅰ～Ⅲ级急性放射性食管炎，39%（24/61）的患者发生了Ⅰ～Ⅲ级急性放射性肺炎。这与傅小龙等^［11］报道的加速超分割放射治疗（HART）结果相近。大多数患者经对症、支持治疗，均能耐受。从近期疗效来看，原发灶的CR达10%（6/61），PR达69%（42/61），总的有效率达79%。其比Brande等^［12］报道的Ⅲ_b期常规分割放射治疗疗效好（CR为10%，PR为47%）。锁骨上淋巴结转移灶的有效率达97%（34/35），其中CR为57%（20/35）。

　　总之，EHART能为大多数Ⅲ_b期NSCLC患者耐受，有较好的近期疗效。长期生存和晚期并发症有待进一步随访。

参考文献

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