局部晚期肺癌非手术治疗的进展

中华放射肿瘤学杂志 2000年第4期第9卷 综　述

作者：唐劲天　朱京丽　洛小林

单位：北京，中日友好医院放射肿瘤科　100029

　　对于不能手术的局部晚期肺癌，多为肺癌Ⅲ期，其主要治疗方法为化疗和胸部放射治疗的联合应用。小细胞癌与非小细胞癌的治疗区别主要在两种方法的应用次序与组合等。最近，化学药物＋放射治疗(chemoradiotherapy，放化综合治疗)作为新的标准治疗方法已经在世界各国广泛采用，并获得了较好的效果。笔者重点介绍局部晚期肺癌放化综合治疗的进展。

　　1　综合治疗理论与标准治疗方案

　　放化综合治疗之间的相互作用机制目前尚未完全清楚，可能是癌细胞DNA的放射损伤和抗癌药物引起的损伤在分子水平相互作用，导致细胞死亡的相乘作用；抗癌药物作用引起癌细胞周期同步，提高放射治疗的敏感性；阻碍亚致死性损伤和潜在性致死损伤的修复；防止加速再增殖；副作用可得到分散；对照射野外的癌细胞同时治疗等^［1］。

　　现在临床试验研究中所需要解决的主要问题是：(1) 化疗方案的调整；(2) 放射治疗排序与方法；(3) 两种方法联合应用的时机。表1显示了目前所谓的常用标准方法^［2］。但在这一标准方法中，世界各地还存在较大的差别。例如化疗方案中，虽然小细胞肺癌几乎都承认顺铂(PDD)加足叶乙甙(VP-16)是标准方案，但非小细胞肺癌则是顺铂加α，α的含义在各地也不同，北美以紫杉醇为多，而日本则以长春酰胺(VDS)为主，而中国则应用阿霉素和环磷酰胺比较多，加入丝裂霉素的次之。放射治疗剂量虽然都在45～60 Gy，但给予的方式存在较大的差异。

表1　目前对局部晚期肺癌应用较多的标准治疗方案

　　注：α为紫杉醇或长春酰胺或阿霉素和环磷酰胺及丝裂霉素

　　目前已形成几种不同的基本方案：(1) 相伴疗法(concurrent)：在治疗经过当中，至少有一部分时间是两种治疗方法同时进行的；(2) 交替疗法(alternating)：在化疗的停药期间进行放射治疗，不能因为放射治疗而延长化疗的间隔为前提；(3)序贯疗法(sequential)：通常在2～3周期新辅助化疗之后放射治疗，放射治疗之后再加化疗。对小细胞和非小细胞肺癌治疗同时放化综合治疗试验的方案中，有大约用2个周期的新辅助化疗后再放化综合治疗同时应用的，从定义上可算是相伴疗法。但现在多数学者认为concurrent词语是指第1个化疗周期就开始同时应用放化综合治疗(early concurrent，早期相伴疗法)，而在新辅助化疗多个周期之后再同时放化综合治疗，称为延迟相伴疗法(late concurrent)，也有在非小细胞肺癌治疗中称这种方案为混合同时放化综合治疗(hybrid)。序贯疗法的目的主要是针对远隔微小转移灶，但先期的新辅助化疗可能会使今后的放射治疗产生困难，例如化疗期间肿瘤可能获得对放射治疗的耐受性。相伴疗法的主要目的是改善局部控制率，但由于毒性增加，有时不得不降低放化综合治疗的剂量。照射方法中有连续放射治疗(continuous)和分割成2次以上完成的分段照射法(split)；有1次/d的常规照射法(conventional)、2次/d的超分割照射法(hyperfractionation)；还有为了缩短照射时间，增加每日照射剂量的加速超分割照射法(accelerated hyperfractionation)。

　　2　小细胞肺癌治疗

　　Souhami等^［3］报道的化疗12周的单纯化疗组与同样化疗加放射治疗40 Gy的综合治疗组试验结果表明，两组预后无明显差异。但是，用META方法综合分析了13个类似研究报道，显示了放化综合治疗组有明显的优越性^［4］。80年代Perry等^［5］认为延迟同时放化综合治疗的生存率有高于早期同时放化综合治疗的倾向(P=0.078)。但其临床研究中使用的化疗方案比较陈旧(CAVE方案：环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、足叶乙甙)，且由于副作用，很难保证化疗剂量的强度，而且化疗本身的作用也无法与现在的治疗相比。Murray等^［6］ 采用CAV方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱)和PE方案(顺铂、足叶乙甙)交替化疗，放射治疗分别从第1周期(早期相伴疗法)和第5周期(延迟相伴疗法)开始。其中位生存时间为21.2个月和16.0个月，2年生存率为40%和34%，早期相伴疗法的生存时间和生存率高于延迟相伴疗法(P=0.008)。Murray等^［7］的研究结果证明早期相伴疗法比延迟相伴疗法的疗效要好，并且说明化疗效果不充分时，放射治疗的局部控制效果也不能充分发挥，相伴疗法中化疗的主要目的在于提高局部控制率，使早期放射治疗组3年生存率提高。Komaki等^［8］的小规模比较试验结果也证明相伴疗法优于交替疗法。因此，基于以上的研究结果，可以认为早期相伴疗法对局部晚期小细胞肺癌是欧美目前较为标准的方法。

　　对于放射治疗方案的研究，最引人注目的是Turrisi等^［9］的大样本比较研究。它是应用PDD和VP-16的早期相伴疗法，胸部照射的总剂量为45 Gy。但方案分为1次/d, 1.8 Gy/次的常规治疗(45 Gy，25次，5周)和2次/d，1.5 gy/次的加速超分割治疗(45 Gy，30次，3周)两种。这组病例随诊8年后的结果被认为其生存时间差异有显著性意义 (P=0.04)，其常规治疗组和加速超分割治疗组的中位生存时间、2和5年生存率分别是19个月、41%、16%和23个月、47%、26%，加速超分割方法3级食管炎的副反应明显增加(P＜0.001)，发生率为27%，而常规治疗组仅为11%。

　　3　非小细胞肺癌治疗

　　对于非小细胞肺癌在放射治疗前或后进行化疗，其改善放射治疗的效果基本形成共识，而且这种联合放化综合治疗已成为目前的标准治疗方法。但是其化疗方案、放射治疗方案和放化综合治疗方案还很难有一致的标准形式。

　　单纯放射治疗与放化综合治疗：化疗的目的主要有两点：(1) 以顺铂为基础的放射治疗前新辅助化疗 (序贯疗法)，主要是针对远地转移；(2) 以每日低剂量铂类抗癌药作为放射增敏剂的同时放化综合治疗(相伴疗法)。表2中大部分报道都证明联合化疗可延长生存期。Sause等^［10］ 和Dillman 等^［11］报道的试验结果都证明化疗对生存率是有好处的。他们的治疗方法一致，化疗均为PDD加VLB(长春花碱)，随后的放射治疗用60 Gy，6周，可见化疗的作用是非常重要的。Le Chevalier等^［12］进行的是单纯放射治疗与化疗3周期后开始放射治疗，然后再进行3周期的化疗的综合治疗的比较研究，其结果显示综合治疗组2年生存率仅有提高的倾向(P=0.08)，但是远地转移率明显降低(P＜0.001)。Schaake-Koning 等^［13］报道了用PDD作为放射增敏剂每周或每天与放射治疗联合应用(放化综合治疗采用相伴疗法)，放射治疗为分段治疗，前2周30 Gy，10次完成，然后休息3周，再进行2周25 Gy，10次完成的放化综合治疗。其结果显示生存率放化综合治疗的两组比单纯放射治疗组明显提高。Jeremic等^［14］的研究方案与前者的方案有所不同，其放射治疗采用超分割治疗(64.8 Gy，1.2 Gy/次，2次/d)，化疗则应用联合化疗(卡铂加足叶乙甙)，每周或隔周化疗，采用相伴疗法；另外一组为单纯放射治疗组。结果每周放化综合治疗组疗效最好。他的另一研究则将照射剂量提高(69.2 gy)，化疗改为每天进行，放化综合治疗组的效果明显好于单纯放射治疗组^［15］。

　　单纯化疗与放化综合治疗：Kubota等^［16］将患者分为3个组，单纯化疗组、序贯疗法组和相伴疗法组，2年生存率分别为9.0%、36.0%和36.7%。放化综合治疗2个组的生存率明显高于单纯化疗组，但序贯疗法组和相伴疗法组的生存率无明显差别，证明放射治疗是一个不可缺少的治疗手段。日本肺癌研究组正在进行序贯疗法和相伴疗法的临床Ⅲ期试验，期间结果显示其有效率分别为66.4%和84.0% (P=0.0002)，中位生存时间分别为13.3个月和16.5个月(P=0.0400)，2、5年生存率分别为27.4%、8.9%和34.6%、15.8%，相伴疗法具有优势^［17］。

　　放射治疗方案的比较：一般是以60 Gy，30分次，6周完成，作为标准的照射方案。肿瘤放射治疗协作组(RTOG)试验报道显示在2个组单独放射治疗中，标准方案和超分割方案的效果无明显差别，但放化综合治疗组显示生存率提高^［18］。Byhardt等^［19］对5个RTOG研究进行了综合分析，认为应用超分割放射治疗组较放射治疗标准方案组的生存率有所改善，但无显著性意义，而食道反应则超分割放射治疗组显著增加，以这样的结果来看，改变目前放射治疗的标准治疗方案无有力的证据。

表2　局部晚期非小细胞肺癌单独放射治疗与放化综合治疗的比较研究

　　注：PV：顺铂、长春花碱；CV：环己亚硝脲、长春新碱；CBOCA＋ETP：卡铂、足叶乙甙　　手术与放化综合治疗比较：Inculet等^［20］进行顺铂、长春花碱、丝裂霉素化疗2周期后，加上放射治疗64 Gy的放化综合治疗和单纯手术治疗对比的前瞻性研究，其中位生存期分别为17.4个月和19.4个月，1年生存率分别为66%和69%，2个组之间的生存率无明显差别。因此，手术并不适宜治疗局部晚期非小细胞肺癌。

　　化疗药物的进步：在化疗药物作为放射增敏剂合并放射治疗的试验研究中，澳大利亚的比较试验结果显示，卡铂组的生存期有延长的倾向^［21］。而顺铂加长春花碱化疗后，再 在60 Gy，6周的放射治疗中合并卡铂或不合并卡铂，2个组没有显示出明显的差别^［2］。化疗药物作为放射治疗的增敏剂，必须根据药物的半衰期等条件寻找最佳组合方案是很复杂的工作。最近以紫杉醇等新药与放射治疗同时联合应用的研究正在进行。紫杉醇类化合物(taxane)可使细胞聚集于G2-M期，也许有放射增敏作用^［23］。卡铂加紫杉醇进行同时放射治疗的Ⅱ期试验，部分获得了非常好的成绩^{［24，25］}。

　　4　放化综合治疗的毒性

　　放化综合治疗的最大问题是增加了治疗的副作用，尤其是应用相伴疗法时，有时不得不降低治疗剂量。Byhardt等^［19］报道超分割相伴疗法的急性骨髓毒性、急性食道毒性、晚期肺毒性等均高于常规放射治疗的相伴疗法和序贯疗法，而疗效差异无显著性意义。根据日本香川大学的报道，放化综合治疗放射性食管炎无明显增加，但放射性肺损伤有增加的倾向^［26］。有资料显示双氟胞苷(gemcitable)的肺毒性和去甲长春花碱(vinorebine)的骨髓抑制作用，对放化综合治疗的应用有很大的限制^［22］。Favaretto等^［27］报道一组非小细胞肺癌相伴疗法的试验结果，54%的患者因为副作用而延迟治疗1周以上(副作用包括白细胞减少占27%、血小板减少占9%、败血症占13%、食管炎占23%、肺炎占13%等)。因此，虽然放化综合治疗可提高生存率，其毒性的增加也有难以让人接受的一面。

　　5　存在的问题与展望

　　目前，治疗的方案正逐渐走向规范化，但研究的结果还存在差异。达到完全合理的统一是必然趋势，但必须留下一些空间进行深入的研究。急需解决的问题有最佳放射治疗与化疗方案的确定、放化综合治疗的组合目的与时机、放化综合治疗效果的细胞水平的评价。从以上研究的情况来看，局部晚期小细胞肺癌放化综合治疗是原则，相伴疗法是值得研究和推广试用的方案，加速超分割放射治疗方案并不成熟，还需要更多的研究。局部晚期非小细胞肺癌放射治疗和化疗都是不可缺少的，大多数医疗机构采用序贯疗法，但多家研究机构证明相伴疗法能明显提高生存率。国外的报道对相伴疗法的毒副作用估计不尽一致。整体来看，其毒副作用是比较严重的，但通过治疗手段可以克服，患者也可以耐受。因此，在我国试用相伴疗法已势在必行，经过几十年的探索，放化综合治疗已成为公认的局部晚期肺癌治疗方案，但其中需要研究的细节还很多。随着基因研究的发展和突破，很多问题可以遵循人体最深层次的本质规律去研究和解决，它也许是解决问题的根本的、唯一的方法。

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收稿日期：2000-02-18