胰腺癌的早期诊断

山东医药 2000年第22期第40卷 专题笔谈

作者：秦成勇　韩国庆

单位：山东省立医院　250021

　　近年，国内外胰腺癌的发病率明显上升，在我国其发病率已居全身恶性肿瘤的第7位。但是胰腺癌的早期诊断仍比较困难，临床确诊者大多已属晚期，手术切除率为10％～20％，5年生存率仅为1％～5％。然而，对局限于胰腺的、直径≤2.0cm的小胰腺癌施行根治性手术治疗后，5年生存率可提高至19％～41％；癌肿直径≤1.0cm者，术后5年生存率接近100％。因此，能否早期诊断，对胰腺癌患者的预后至关重要。目前，胰腺癌早期诊断的新方法可归纳为以下四类。

　　1　高选择性影像学检查

　　传统的影像学检查对胰腺癌早期诊断的敏感性低，近年发展起来的高选择性影像学检查，大大提高了本病的早期诊断敏感性，有些方法甚至能在原位癌时期作出诊断。主要有以下几种：①胰管镜检查（POPS）：向胰管内插入微细的内窥镜头，可直接观察胰管内腔，对可疑部位活检行病理检查，并且能采集胰液进行细胞学及基因方面检测。②内窥镜B超扫描（EUS）：将超声探头通过内窥镜插入胃和十二指肠，仅隔胃及十二指肠后壁对胰腺全貌进行扫描，不受胃肠道气体的影响，可发现1～2cm的胰腺肿块。胰管内B超扫描（IDUS）是将微小的B超探头插入主胰管，对胰管及周围组织直接扫描，更容易早期发现源于胰管的早期胰腺癌。③磁共振胰管显像（MRP）及快速动态增强磁共振显像（DCEMR）：属非损伤性检查，在胆管炎、胰腺炎急性期和上消化道重建术后仍可进行。可发现直径＜2cm的胰腺癌，特别是MRP对胰管显影率高，容易发现小胰腺癌。④逆行胰胆管造影（ERCP）：能发现局限于胰管内的小胰腺癌，并能显示胰管受压、扩张等胰腺癌间接征象，对直径2cm左右的早期胰腺癌诊断率可达50％。

　　2　分子生物学检查

　　分子生物学检查有两种：①基因诊断：众多研究证明，胰腺癌最常见的基因异常是k-ras基因突变，且几乎全部表现为k-ras 12密码子点突变。该点突变可出现在胰腺癌变过程的早期阶段，而其他基因改变如P53（约60％）、DDC（＜50％）、erb-B2、Rb1（＜20％）及P16／MTS1、P15／MTS2等异常均少见。说明k-ras12密码子点突变是胰腺癌的重要基因标志，临床可用于该病的早期诊断。目前检测k-ras12密码子点突变的常用方法为多聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RELP）分析法，标本为十二指肠液、胰液或胰腺肿块活检组织。许多资料表明，检测胰液或十二指肠液中k-ras12密码子点突变，可能是胰腺癌早期诊断有价值的新方法。②端粒酶检测：端粒酶的激活和端粒的稳定是维持人类肿瘤细胞无限增殖的重要因素。许多资料表明，检测胰液或胰管灌洗液标本中的端粒酶活性对胰腺癌的早期诊断很有价值，甚至能发现原位癌。由于端粒酶活性与细胞增殖状态密切相关，因此术前端粒酶水平有助于预后判断，术后残胰组织端粒酶活性可用于复发的预测。

　　3　胰腺癌相关抗原的检测

　　目前用于胰腺癌的肿瘤标志物有10余种之多，但每1种单独应用对胰腺癌的早期诊断帮助不大，联合应用可提高其对早期诊断的敏感性，并且该类血清标志物阳性可为胰腺癌的诊断提供有价值的线索。主要有以下几种：①CA_19-9、CA₂₄₂、CA₅₀：均属于糖链抗原，多种肿瘤组织、正常胰腺和其他消化道上皮均可表达，因此除胰腺癌外，在其他消化道肿瘤和某些良性疾病也可升高。但是良性疾病时升高幅度小，有时为一过性，当病因解除后可恢复正常。②SC₆抗原：是由单克隆抗体SC₆所识别的一种与胰腺癌相关的糖蛋白，分子量为67Kda。临床资料表明，SC₆在癌肿直径为2～5cm和5～10cm的阳性率分别为57.1％和75％，二者有显著差异（P＜0.05）。所以，血清SC₆检测不仅有助于早期胰腺癌的发现，并能指示肿瘤大小及病情的发展。③胰液90K：为富含半胱氨酸的净化性受体蛋白。它可通过增加产生白介素2，激发诸如自然杀伤细胞活性和淋巴因子活化的杀伤细胞活性等宿主防御功能。逐级多变量分析显示，胰液90K具有独立诊断价值，若与CA_19-9联合检测，对胰腺癌与胰腺炎的正确鉴别率分别为84.2％和90％。联合检测肿瘤相关抗原（TAAs　）可以弥补影像技术的不足，再结合ERCP可使胰腺癌与慢性胰腺炎诊断的正确率接近100％。④CA₄₉₄抗原：是单由克隆抗体BW₄₉₄确定的。该抗原对胰腺导管癌（Ⅰ、Ⅱ级）有高度免疫组化结合力。正常CA₄₉₄浓度为（6.8±9.9）U／ml，临界值上限为40U／ml，其敏感性（90％）与特异性（94％）与CA19.9相当。⑤其他：S_pan-1是一种人类胰腺癌细胞系产生的高分子糖蛋白，可以被相应的大鼠单克隆抗体所识别，它与血清弹性蛋白酶的联合检测能提高对小胰腺癌的诊断敏感性，假阳性常发生于慢性肝脏疾病。CAM_17-1／WGA粘蛋白测定是一种新型的酶联免疫测定法，它用麦胚凝集素作为俘获剂。CAM_17-1测定联合超声检查可检出94％的胰腺癌患者；CAM_17-1结合活力＞200U／L时，强烈提示肿瘤已不能被切除。组织蛋白酶E（CTSE）是一种存在于细胞内的天冬氨酸蛋白，在胰腺癌早期异常表达，所以建立CTSE的检测系统对胰腺癌的早期诊断很有帮助。由于CTSE仅在细胞内表达而不分泌入血，所以只能在抽吸胰液作细胞学检查时进行测定。

　　4　胰液细胞学检查

　　胰液细胞学检查对胰腺癌的早期诊断极有价值，因为早期胰腺癌（特别是局限于胰管上皮的胰腺癌）癌细胞向胰管内露出，边缘无纤维化，胰管尚未堵塞，癌细胞容易脱落到胰液中。对可疑患者行胰液细胞学及基因检查，可及时作出早期诊断。对有胰管扩张、胰腺小囊肿的病人进行ERCP检查时，同时采取胰液进行细胞学检查，如发现癌细胞则可诊断。

　　根据我们的临床实践，早期发现诊断胰腺癌，须注意以下两点：①临床医师须提高对胰腺癌的警惕，对可疑症状如上腹部、腰背部疼痛，原因不明的纳差、消瘦、复发性胰腺炎、突发糖尿病等应有足够的重视。②对疑及本病者可首选常规B超、CT、MRI等无创影像学检查，并联合几种血清肿瘤标志物检测。如仍不能排除诊断，特别是影像学检查发现胰管、胆管扩张、胰腺囊肿者，应作进一步检查，如ERCP、超声内镜、胰管镜、细针穿刺活检等，以便早期诊断胰腺癌。