两种不同给药途径的大剂量醛氢叶酸联合氟尿嘧啶、顺铂治疗晚期鼻咽癌

　　CSCO2000年第四届学术年会

　　李平 郑坚 郭良君 庄承海

　　摘　要　目的：对比观察静脉及口服大剂量醛氢叶酸（HDCF）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、顺铂（DDP）联合化疗对晚期鼻咽癌的临床疗效及安全性。方法：1997年1月-1999年12月间，53例经病理证实的晚期鼻咽癌患者，非随机分为PFL1组28例（按静脉HDCF/5-Fu+DDP方案化疗），PFL2组25例（按口服HDCF/5FU+DDP方案化疗)。结果：PFL1组CR率、有效率分别为17.9%、64.3%；PFL2组其CR率、有效率分别为16%、56%。两组CR率及有效率无显著性差异（P>0.05）。PFL1及PFL2方案化疗均对鼻咽肿物、颈部或腹部淋巴结转移、肺转移效果较好，对骨转移虽客观缓解率不高，但止痛效果较好，对肝转移效果较差。两方案的主要毒性反应均为白细胞下降、恶心、呕吐、口腔炎等，其毒性反应相似（P＞0.05），PFL1组静脉炎（P＜0.05），脱发、色素沉着（P＜0.01）更多见。结论：静脉及口服HDCF/5-Fu+DDP的联合化疗方案为治疗晚期鼻咽癌较为有效的方案。

　　关键词：鼻咽肿瘤；静脉或口服醛氢叶酸/治疗应用；鼻咽癌；5-氟尿嘧啶；顺铂；HDCF；5-Fu；DDP

　　鼻咽癌是我国南方地区，尤其是广东地区最常见的恶性肿瘤之一，放射治疗是鼻咽癌的基本治疗方法。约70-80%的鼻咽癌在诊断时已处于中晚期阶段，对于中晚期鼻咽癌，化疗治疗作为一种全身治疗越来越受到人们的重视。1997年1月-1999年12月间我们应用静脉及口服大剂量醛氢叶酸（HDCF）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、顺铂（DDP）方案治疗晚期鼻咽癌，现将其资料完整的53例总结报告如下。

　　1 材料和方法

　　1.1 研究对象： 53例晚期复发转移鼻咽癌患者非随机分成两组。全部病人均经病理确诊，有客观观察指标，全身功能状态（卡氏评分）＞60分，预计生存期3月以上；肝肾功能及血象正常；即往未进行过化疗的患者。 PFL1组28例 ，男20例，女8例 ；年龄27-68岁，中位年龄51.2岁；按1992年福州会议制定的鼻咽癌分期分类标准。Ⅱ期复发1例 ，Ⅲ期复发13例 ，Ⅳ期复发14例；其中低分化鳞癌18例，鳞癌7例，未分化癌2例，梭形细胞癌1例 ；复发转移情况：鼻咽 局部复发伴远处转移3例（肺转移1例、骨转移1例、颈部淋巴结转移1例），颈淋巴结复发1例，颈淋巴结复发伴远处转移2例（肺转移1例、骨转移1例），肺转移8例，肺加骨转移3例，骨转移2例，肝转移2例，肝加腹块2例，肝加肺1例，肺加腹块2例， 腹腔淋巴结转移2例。PFL2组25例，男19例，女6例 ；年龄22-66岁，中位年龄48.6岁；Ⅱ期复发2例，Ⅲ期复8例 ，Ⅳ期复发15例；低分化鳞癌21例，鳞癌3例，未分化癌1例；复发转移情况：鼻咽 局部复发2例，颈淋巴结复发2例，颈淋巴结复发伴肺转移1例，肺转移8例，肺加骨转移2例，骨转移4例，肝转移3例，肺加腹块3例，腹腔淋巴结转移2例。

　　两组间年龄、性别、病理分型、临床分期、活动状态（KPS）、转移情况等条件基本均衡，具有可比性（P＞0.05）。

　　1.2 治疗方法：PFL1组：DDP：20mg/（m2.d）iv； d1-5; CF200mg/(m2.d )，iv，d1-5；5Fu：500mg/(m2.d )，iv，d1-5（CF用至1/2时静脉注射5Fu）；每4周重复。CF为连云港制药厂生产。 PFL2组：DDP：20mg/（m2.d）iv， d1-5; 5Fu：500mg/(m2.d )iv， d1-5; CF：6-10片/次,口服 q6h,　d1-5（口服2小时后静滴5Fu）；每4周重复。CF为芬兰奥立安集团生产，规格：15mg/片。

　　1.3 评价标准

　　患者至少治疗完2疗程，方可评价客观疗效和毒性反应。疗效采用国际通用的实体肿瘤疗效评价标准分为完全缓解（CR）,部分缓解（PR）,稳定（SD）,进展（PD）。多器官转移患者的总疗效按WHO多器官转移疗效评定标准评价。骨转移疗效评价：采用WHO疗效评价标准：溶骨性转移的评价按可评价、不可测量病灶评价；成骨性转移的评价按不可评价病灶评价。毒副作用按WHO急性和亚急性分级标准分为0（无）,Ｉ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威胁病人生命）。化疗前后检查颈部淋巴结大小，胸部X线片、B超、CT扫描、骨扫描等，再评价化疗疗效。骨转移疼痛程度按WHO主诉疼痛分级法（VRS）分为4级。0级（无痛）、1级（轻度疼痛）、2级（中度疼痛）、3级（重度疼痛）；治疗后疼痛缓解程度按WHO疼痛缓解程度分为：完全缓解（CR）；中度缓解（达轻度疼痛水平，PR）；轻度缓解（达中度疼痛水平， MR）；无效（NR）。本组病人骨转移均伴有疼痛，为中-重度疼痛。由于部分病人后来加用了放疗或改用了其它化疗方案治疗，所以未做生存期统计，仅观察了其化疗后的近期疗效。所有病人均填写化疗观察表及总结表，再复核统计。

　　2 结果

　　2.1 客观疗效

　　PFL1方案化疗共97疗程（每例2-6疗程）CR率17.9 %，客观缓解率（RR）为64.3%。治疗后骨疼痛缓解情况：2例CR，3例PR，2例MR，疼痛完全缓解率28.8%（2/7），疼痛缓解率71.4%（5/7）。PFL2方案化疗共83疗程（每例2-6疗程），CR16%率，RR率56%。治疗后骨疼痛缓解情况：1例CR，2例PR，3例MR，疼痛完全缓解率16.7%（1/6），疼痛缓解率50%（3/6）（表1）。

　　PFL1组与PFL2组之间其完全缓解率、有效率经统计学处理无显著性差异（p＞0.05）。PFL1及PFL2方案化疗对鼻咽肿物、颈部或腹部淋巴结转移、肺转移效果较好，对骨转移虽客观缓解率不高，但止痛效果较好，对肝转移效果较差。

　　2.2 毒性反应

　　PFL1组97疗程化疗可供毒性评价，主要的毒副反应表现为消化道毒性、骨髓毒性及脱发。消化道毒性反应以恶心呕吐、口腔炎为常见；骨髓毒性以WBC下降为主，多为Ⅰ-Ⅱ级。 PFL2组83疗程化疗可供毒性评价，主要的毒副反应亦为消化道毒性及骨髓毒性。消化道毒性反应以恶心呕吐、口腔炎为常见，骨髓毒性以WBC下降为主，多为Ⅰ-Ⅱ。两组均未出现严重感染，两组肝肾功能损害均不明显。（表2）。

　　PFL1组与PFL2组之间其WBC、Hb、PLT下降率，Ⅲ-ⅣWBC、Hb、PLT下降率及口腔炎、恶心呕吐、腹泻等的发生率相似，在统计学上无显著性差异（p＞0.05）。PFL1方案其静脉炎的发生率与PFL2方案有显著性差异（P＜0.05），脱发及色素沉着有非常明显的显著性差异（P＜0.01）。

表1 两组治疗疗效比较

表2 PFL组（97疗程）及PFL2组（83疗程）毒性反应比较

　　3 讨论

　　鼻咽癌大部分是低分化鳞癌或未分化癌，对化疗中度敏感性，鼻咽癌单纯放射治疗后，远处转移率达20%-30%，中晚期鼻咽癌放射治疗后失败的主要原因是局部复发（约47%）和远处转移（约53%）。过去认为鼻咽癌远处转移是不可治愈的，其治疗多属姑息性；近年来，已有鼻咽癌远处转移通过化学治疗为主的综合治疗而长期生存的报道^[1-4]。目前对鼻咽癌远处转移的治疗多以含铂类为主的联合化疗。5-Fu、DDP是鼻咽癌化疗的两种有效药物，有效率大约30%。二者合用有协同作用，是目前较有效的化疗方案，常规剂量下有效率40%-60%，CR率15-20%^[5]。Santi^[6]等和Bruckner^[7]等研究发现，醛氢叶酸（CF）能增加5Fu的抗肿瘤活性。其作用机理为：CF可促使5Fu的活性代谢物脱氧氟尿苷单磷酸盐（FdUMP）、胸苷酸合成酶(TMPS)结合成牢固的三联体，阻止尿苷酸向胸苷酸转变，最终影响DNA的合成，从而大大增强5Fu的抗肿瘤活性^[8]。

　　我们在1997年1月至1999年12月间，采用静脉及口服两种剂型的大剂量醛氢叶酸联合5-Fu、DDP治疗复发转移鼻咽癌，观察其疗效及安全性。实验证明：静脉大剂量醛氢叶酸组其有效率为64.3%，CR率为17.9%；较口服大剂量醛氢叶酸组有效率为56%，CR率为16%相对较高，但统计学上无差异。静脉大剂量醛氢叶酸组有效率较常规PF方案的有效率相对较高，口服大剂量醛氢叶酸组有效率同常规PF方案的有效率相当。静脉大剂量醛氢叶酸组的有效率同何友兼等^[9]报告静脉HDCF＋5Fu＋DDP联合化疗治疗晚期鼻咽癌27例，有效率为69.6％接近；比黄慧强^[10]等报道的 DDP、5-Fu/CF加干扰素治疗晚期鼻咽癌25例，有效率为80%及Clark I ^[11]等报道DDP+5-Fu+HDCF方案治疗初治晚期头颈鳞癌102例有效率为83%为低；口服大剂量醛氢叶酸组其有效率均较上述报道为低。这可能与病例选择、CF的剂型、剂量、病人的全身情况等有关。本临床观察还发现PFL1方案及PFL2方案化疗对鼻咽局部复发、颈淋巴结转移、腹腔淋巴结转移、肺转移效果较好，对骨转移止痛效果较好，但客观缓解率不高，对肝转移治疗效果最差，由于病例较少，有待进一步观察。

　　本临床观察发现：两种剂型的大剂量醛氢叶酸联合5-Fu、DDP方案化疗，其主要的毒性反应均为WBC下降、恶心呕吐、口腔炎、脱发，而Hb下降、PLT下降、肝肾损害不明显，静脉大剂量醛氢叶酸组脱发、色素沉着、静脉炎较口服大剂量醛氢叶酸组更多见，副作用经对症处理好转，毒性可耐受，无治疗相关的死亡者。

　　综上所述：静脉或口服大剂量醛氢叶酸联合5-Fu、DDP方案为治疗晚期鼻咽癌较为有效的方案，毒性可耐受，较安全。

　　作者单位：（暨南大学医学院附属第一医院肿瘤科，广州，510630）

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