鼻咽癌远处转移化疗新方案近期疗效及治疗策略初探
癌症 1999年第3期第18卷 临床研究
作者：何侠 洪明晃 何友兼 闵华庆
单位：中山医科大学肿瘤防治中心(广州，510060)；何侠 洪明晃 闵华庆（鼻咽癌科）；何友兼（内科）
关键词：鼻肿瘤；远处转移；联合化疗；紫杉醇；异环磷酰胺
【摘要】目的：探索高剂量强度非铂类联合化疗方案对鼻咽癌远处转移的近期疗效，及多疗程巩固交替的治疗方法在鼻咽癌远处转移治疗中的价值。材料及方法：共收治鼻咽癌远处转移患者17例。全部病例第一、二疗程均使用紫杉醇＋异环磷酰胺(PI)联合化疗。其后再选择不同的联合化疗方案，每种连用2－3个疗程交替化疗至6－8疗程。3周为一疗程。结果：两程PI方案总有效率约82％，其中CR12％；PR70％。所有病例均发生骨髓抑制、脱发。其它不良反应轻微。6－8程化疗耐受性良好，再获PR4例，10例SD；1例原PD患者病情继续进展。目前2例死亡，3例病情进展，其它患者均已随访2－9个月无进展，截止98年10月中位生存期9±2.5个月。结论：高剂量强度PI方案对鼻咽癌远处转移有较好疗效，不良反应可以耐受。多方案交替、多疗程巩固化疗有利于改善预后。
中图号：R739.63；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000－467X(1999)03－0300－03
Preliminary study of new chemotherapy regimen and therapeutic
strategy on distant metastatic nasopharyngeal carcinoma
HE Xia1, HONG Ming－huang1,HE you－jian2,et alDepartment of Nasopharyngeal Carcinoma, Cancer Center, Sun Yat－sen university of
medical Scieces, Guangzhou 510060,China
【Abstract】Objective：To evaluate the short－term therapeutic effects of high intensity non cisplatinum combination chemotherapy regimen and to explore the treatment method of multi－regimen alternation and multi－course consolidation in the treatment of distant metastatic nasopharyngeal carcinoma.Methods：There were 17 patients collected and treated.During the first and second course of treatment,all cases were treated with the combination chemotherapy including paclitaxel＋ ifosfamide(PI). Courses were repeated every three weeks. After two courses,different combination chemotherapy regimen were selected to treated alternatively until 6 to 8 courses.Results：The total effective rate is 82％ (CR 12％ and pR70％ ) in the two courses of PI regimen. The adverse reactions included serious myelosuppression and alopecia.Other reactions were different from each cases.All the adverse reactions did not affect the continual treatment.The tolerance of the patients in 6－8 courses was good.Four patients acquired PR again,ten patients kept SD;The only PD patient continued progressively. Till now, two patients died and 3 cases were progressive, all other patients had been followed－up 2 to 9 months and kept stable.The medium survival time was 9± 2.5 months until october 1998.Conclusion：The high intensity PI combination chemotherapy regimen is effective. Its adverse reactions can be tolerated. The treatment method of multi－regimen alternation and multi－course consolidation can improve the prognosis of distant metastatic nasopharyngeal carcinoma.
Key words：Nasopharyngeal neoplasm,Combination chemotharapy;Distant matastases;Paclitaxel;Ifosfamide
鼻咽癌治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移，随着放射治疗设备与技术的改善及其与化疗的配合，局控率有所提高，但远处转移仍是影响预后的重要因素。单纯放疗后5年鼻咽癌远处转移率约为22％〔1〕，而鼻咽癌最终死于远处转移的约占37％〔2〕。传统观念认为鼻咽癌远处转移是不可治愈的，其治疗多为姑息性的。近年来，已有鼻咽癌远处转移通过以化疗为主的综合治疗而长期生存的报道，而治疗获得完全缓解是长期生存的关键〔3〕。目前对鼻咽癌远处转移的治疗多为以含铂类为主的联合化疗，治疗选择受到限制，且对于不能耐受铂类化疗及对其化疗不敏感或耐药的患者有必要探索新的化疗方案。故此，我们设计了紫杉醇＋异环磷酰胺高剂量强度联合化疗方案。从1997年9月始，在实施新方案的基础上，为保证治疗连续性、巩固疗效、防止耐药性发生，我们探索了以多方案交替、多疗程巩固联合化疗为主的综合治疗对鼻咽癌远处转移治疗的效果。现报道如下：
1 材料与方法
1.1 病例选择
我们自1997年9月至1998年6月共收治鼻咽癌远处转移患者17例，初诊病理均为低分化鳞癌。其中初治转移7例(男5例，女2例)，复治转移10例(男8例，女2例)。年龄29－66岁。所有病例中存在肝转移11例，肺转移10例，骨转移9例，脾转移3例。肺门及腹腔淋巴结转移多与脏器转移合并存在，未列其中。入组病例中，单脏器转移8例(肝、肺转移各4例，其中2例肺转移及1例肝转移为初治)，多脏器转移9例，复发转移病人除1例距初治结束近14年外，其余距初治结束5～32个月不等，3年内发生转移占90％。其中6例曾经多程化疗。所有病例均符合以下条件：有可评价的肿瘤病灶；以往抗肿瘤治疗结束后4周以上；活动状态Karnofsky评分≥60分；预计生存时间＞3个月；主要器官(心、肺、肝、肾、骨髓、胃肠)功能基本正常(治疗前不超过WHO急性毒性分级标准Ⅰ度)；无脑转移；全身无活动性感染。
1.2 治疗方法
全部病例第一、二疗程均使用紫杉醇＋异环磷酰胺(PI)联合化疗方案化疗。其中紫杉醇(安素泰)200mg/m2，第一天给药，连续3小时滴注。给药前按常规预防用药以防止超敏反应发生。其中包括用药前12小时及6小时分别口服地塞米松20mg，用药前30分钟静脉推注西米替叮300mg及苯海拉明50mg。第二至第四天，每天按4g/m2静滴异环磷酰胺(和乐生)并在静滴开始后0、4和8小时分别给予美斯纳1.2g/m2静脉推注，全部化疗结束后24小时开始给予每天皮下注射G－CSF(格拉诺赛特)或GM－CSF(生白能)100μg－200μg(根据患者具体情况调整用量)，直至中性粒细胞数两次超过6.0×109/L或用药已达14天。用药开始后前5天，每天口服碳酸氢钠4g(分4次)，并补液水化，每日补液不少于2500ml，每天记出入量、查尿常规。每日化疗前给予相关药物预防胃肠道反应(如激素、胃复安、枢复宁等)。用药后隔天查血常规至下个疗程。化疗以21天为一周期，两程后再根据患者不同情况，选择不同的联合化疗方案，如以含铂类(顺铂、卡铂)＋氟脲嘧啶为主的方案及以含阿霉素类(吡喃啊霉素、表阿霉素)为主的方案，每种连用2－3个疗程交替化疗至6～8疗程。按常规用量给药，并根据具体情况调整方案及用量。
1.3 疗效评价标准
按WHO抗肿瘤药物客观疗效标准评价疗效。完全缓解(CR)：所有病变完全消失并维持4周以上；部分缓解(PR)：肿瘤病灶最大垂直两径乘积缩小≥50％，并维持4周以上；稳定(SD)：肿瘤缩小＜50％或增大＜25％。发展(PD)：肿瘤增大≥25％，或出现新病灶。骨转移的疗效评价按WHO标准执行。完全缓解(CR)：骨痛完全缓解，所有溶骨性破坏的影像学表现完全消失并维持4周以上；部分缓解(PR)：骨痛缓解，溶骨性破坏部分缩小或钙化或密度降低并维护4周以上；稳定(SD)：因为溶骨破坏的缓慢治疗反应，在开始化疗后8周内应谨慎作出无变化的描述；发展(PD)：溶骨性病灶扩大或出现新的病灶。总缓解率以CR＋PR计算，疗效评价一般每两程后进行一次，主要包括胸部X线片，CT扫描，骨扫描等。多脏器转移患者的总体疗效按单脏器最差疗效评价。
2 结果
2.1 疗效
所有17例病人均按计划至少完成两程PI方案化疗，由于受住院时日及患者经济条件等多种因素限制，我们按期重点评价了前两程PI新方案的疗效。17例患者中CR2例，均为肺转移病例(初、复治各1例)，约占12％；PR12例，约占72％，其中初治4例(单脏器1例、多脏器3例)，复治8例(单脏器4例、多脏器4例)；SD2例(初复治各1例)；PD1例为初治肝转移患者。总有效率约82％。具体疗效评价见表1。
表1 两程PI方案化疗疗效评价
| 项目 |
病例数 |
CR |
PR |
SD |
PD |
RR*（有效率） |
| 疗效 |
17 |
2 |
12 |
2 |
1 |
14/17 |
| 初治转移 |
7 |
1 |
4 |
1 |
1 |
5/7 |
| 复治转移 |
10 |
1 |
8 |
1 |
0 |
9/10 |
| 初治原发灶 |
|
|
|
|
|
|
| T1～2 |
3 |
2 |
1 |
0 |
0 |
3/3 |
| T3～4 |
4 |
1 |
2 |
0 |
0 |
3/4 |
| 初治颈转移 |
|
|
|
|
|
|
| N2～3 |
7 |
1 |
4 |
2 |
0 |
5/7 |
| 初治远处转移 |
|
|
|
|
|
|
| 单病灶 |
3 |
1 |
1 |
1 |
1 |
2/3 |
| 多病灶 |
4 |
0 |
3 |
0 |
0 |
3/4 |
| 复治远处转移 |
|
|
|
|
|
|
| 单病灶 |
4 |
1 |
3 |
0 |
0 |
4/4 |
| 多病灶 |
6 |
0 |
5 |
0 |
0 |
5/6 |
*PR=CR＋RP表示有效率。本研究无N1病例 两程后，1例CR的复治肺转移病人拒绝继续治疗。1例PR复治肝转移患者4程化疗后复查病灶稳定而不愿意继续治疗，1例PD初治肝转移患者改用PBF方案化疗两程后病情继续进展而停止化疗。其余14例患者均完成至少6程化疗。因部分病例曾经多程化疗，因此患者间两程PI方案化疗后所选方案有所不同，如以含铂类(顺铂、卡铂)＋氟脲嘧啶为主的方案及以含阿霉素类(吡喃阿霉素、表阿霉素)为主的方案。4程后及6程后评价，除3例原PI方案化疗后PR患者再获PR(1例初治、2例复治)外，其余均为SD.未发现PD患者。此系PI方案后续效果抑或其它方案作用尚难定论。
2.2 不良反应
两程PI方案不良反应包括所有病例均发生明显骨髓抑制、脱发。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞缺乏，一般发生在化疗开始后7～9天，10～12天最低，90％左右疗程中性粒细胞低于0.5×109/L，部分患者出现中性粒细胞减少性发热，其中只有1例患者血培养查出耐药金葡菌感染，经抗感染处理控制。中性粒细胞减少(＜2.0×109/L)持续5.3±1.6天，粒细胞刺激生长因子需用7.25±0.89天。血小板减少轻微。其它如轻度过敏反应、神经末梢病变(指端麻木)、不同程度泌尿系损伤及胃肠道反应、少数出现轻度肝功能损害等，各病例表现不同。未见明显心脏毒性，未见肉眼血尿。所有不良反应均未明显影响后续治疗。两程后的巩固化疗不良反应较轻，主要表现为不同程度的消化道粘膜反应，患者均可耐受。PI方案主要毒性反应见表2。
表2 17例患者PI方案化疗共34程毒性反应评价
| 毒性 |
初冶转移*
WHO毒性分级 |
复治转移*
WHO毒性分级 |
合计
WHO毒性分级 |
| 1 |
2 |
3 |
4 |
1 |
2 |
3 |
4 |
1 |
2 |
3 |
4 |
| 白细胞减少 |
0 |
1 |
2 |
11 |
0 |
0 |
2 |
18 |
0 |
1 |
4 |
29 |
| 中性粒细胞减少 |
0 |
0 |
1 |
13 |
0 |
0 |
2 |
18 |
0 |
0 |
3 |
31 |
| 血红蛋白降低 |
5 |
3 |
1 |
1 |
7 |
2 |
2 |
1 |
12 |
5 |
3 |
2 |
| 血小板减少 |
4 |
2 |
1 |
0 |
5 |
2 |
1 |
0 |
9 |
4 |
2 |
0 |
| 中性粒细胞减少性发热 |
2 |
5 |
0 |
0 |
4 |
4 |
1 |
0 |
6 |
9 |
1 |
0 |
| 血尿 |
7 |
0 |
0 |
0 |
9 |
1 |
0 |
0 |
16 |
1 |
0 |
0 |
| 蛋白尿 |
3 |
4 |
0 |
0 |
7 |
3 |
0 |
0 |
10 |
7 |
0 |
0 |
| 转氨酶(ALT/AST) |
6 |
2 |
0 |
0 |
11 |
2 |
0 |
0 |
17 |
4 |
0 |
0 |
| 胆红素(总胆红素) |
1 |
1 |
0 |
0 |
5 |
1 |
0 |
0 |
8 |
2 |
0 |
0 |
*初治转移7例共14疗程，复治转移10例共20疗程2.3 随访情况
目前除1例复治肝转移患者化疗6程后8个月死于腹水，1例复治骨、肺患者化疗6程后7个月死于再发，3例病情进展，其它患者均已随访2～9个月无进展。截止1998年10月所有17例患者中位生存期9±2.5个月。其中初治转移中位随访8.1±1.9个月，现生存7例；复治转移中位随访9.1±2.8个月，现生存8例。
3 讨论
鼻咽癌远处转移是鼻咽癌治疗失败的最主要原因，是鼻咽癌长期生存的决定因素〔3〕，因此，如何预防晚期鼻咽癌远处转移，如何改善鼻咽癌远处转移的预后，已引起广泛重视。但到目前为止有关鼻咽癌远处转移的专门报道极其罕见。局部治疗(手术、放疗)往往不能控制由血道而致的远处转移，化疗作为全身性治疗的手段无疑对鼻咽癌远处转移具有极其重要的意义。多年来，鼻咽癌化疗多采用含铂为主的联合化疗方案并取得一定效果。但是对于那些对其不敏感的病人、多程治疗耐药的病人、肾功能不良的病人；特别是对于那些鼻咽癌远处转移需要长期治疗的病人如何巩固疗效、防止耐药，有必要探索新的化疗方案。高效止呕剂及粒细胞生长刺激因子应用于临床为寻找新的化疗方案、提高化疗强度开辟了广阔的前景。
紫杉醇是一种具有独特抗癌机制的抗肿瘤药物，具有广泛的抗肿瘤活性，且疗效与剂量有明显相关性。国外报道紫杉醇250mg/m224小时静脉滴注，加G－CSF支持治疗，对局部区域复发或转移的头颈癌有显著疗效，ECOG用上述方案治疗34例以往无化疗过的头颈癌，有效率43％，与其他有效的单药疗效相当〔4〕。根据国外Ⅰ期和Ⅱ期临床试验报道，中性粒细胞减少是紫杉醇主要的剂量限制性毒性。当紫杉醇剂量达到200～250mg/m2时，中性粒细胞绝对数通常低于0.5×109/L，需要G－CSF支持治疗〔5〕。早期用紫杉醇最严重的问题急性过敏反应(HSRs)经用苯海拉明等药物预防发生率已降低到＜1.5％〔6〕。由加拿大国立癌症研究所组织的前瞻性随机试验发现：3小时滴注方案骨髓毒性小于早期的24小时方案而疗效相同〔7〕。异环磷酰胺为一广谱抗肿瘤药物，与环磷酰胺等常用烷化剂无完全的交叉耐药性，与很多常用抗肿瘤药物有一定的协同和相加作用。其具有良好的全身和局部安全性和耐受性，主要毒副反应为骨髓抑制及泌尿系损害，采取适当的预防措施，毒副作用大多可以控制和避免〔8〕。异环磷酰胺治疗头颈癌的疗效已被大量临床验证。目前国外虽有此两药联用临床报道，但未见用于鼻咽癌。
本研究中鼻咽癌远处转移实施PI高剂量强度联合化疗方案两疗程有效率达82％，疗效高于AxliN等〔9〕报道的BEC方案的45％及AuE〔10〕等报道的PF方案的66％，但CR率较低(上述BEC方案、PF方案分别为20％、14％)，可能因为疗程数少之故。毒副反应与其它含紫杉醇及异环磷酰胺联用方案的有关报道相似〔11〕。考虑到鼻咽癌远处转移病人大多需要长期治疗，因此为了避免多程强烈化疗对病人脏器造成不可逆转的损害以及为了避免一种方案多程化疗引起耐药性的产生，我们采取了PI高剂量强度方案化疗两程后多方案交替、多疗程巩固的治疗方法。文献报道〔12〕鼻咽癌远处转移2年生存率＜10％，不治疗病人中位生存期3～6个月，通过化疗中位生存期8～12个月。由于本研究随访时间较短，病人多数尚生存，目前虽难准确评价本临床研究方法对鼻咽癌远处转移治疗的远期效果，但从近期随访中我们预测该方法可以改善预后，不失为鼻咽癌远处转移治疗的有效尝试。但费用较大，治疗要求严格，不良反应多见，有待于在临床应用中完善。
参考文献
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收稿日期：1998－10－24；修回日期：1999－03－16
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