口服大剂量CF加PF方案与PF方案联合放射治疗晚期鼻咽癌疗效比较
癌症 1999年第3期第18卷 临床研究
作者：李 平 郑 坚 郭良君 庄承海
单位：暨南大学医学院附一院肿瘤科(广州,510630)
关键词：鼻咽肿瘤；联合疗法；醛氢叶酸；5FU；DDP
【摘要】目的：对比观察口服大剂量醛氢叶酸、5－FU、DDP(PFL)与PF方案联合治疗对晚期及复发转移的鼻咽癌的疗效。方法：1996～1998年间，100例局部晚期及复发转移的鼻咽癌，非随机分为CF组（PFL方案）51例，对照组(PF方案)49例。晚期初治采用放化疗综合治疗（C＋R），复发转移采用单纯化疗（C）。结果：CF组初治28例，其CR率、有效率分别为64.2％、85.7％，中位生存期21月（4～33月）。对照组29例，其CR率、有效率分别为59.8％、83.2％，中位生存期19.8月（3－31月）。两组间无显著性差异（P＞0.05）。CF组复发转移23例，其CR率、有效率分别为17.4％、60.8％，中位生存期12月（3～20月）。对照组复发转移20例，其CR率、有效率分别为10％、45％，中位生存期10月（1.5～18月）。两组CR率及有效率有显著性差异（P＜0.05）,中位生存期无显著性差异（P＞0.05）。CF组口腔炎、恶心、呕吐、脱发更多见（P＜0.05），血液毒性无显著性差异（P＞0.05）。结论：放化疗综合治疗对局部晚期鼻咽癌治疗效果较好。PFL方案为鼻咽癌较为有效的治疗方案。
中图号：R739.63；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000－467X(1999)03－0303－04
A comparison of the therapeutic effect of PFL and PF regimen with oral CF combined with radiotherapy for advanced or recurrent NPC
LI Ping, ZHENG Jian, GUO liang－jun，et alDept of Oncology, Affiliated Hospital, Medical College, Jinan University, guangzhou 510632,China
【Abstract】Objective：To evaluate the activity and safety of combined chemotherapy including high－dose leucovorin (citrovorum factor , CF), 5FU, DDP(PFL) and PF（DDP＋5FU）regimen on locally advanced and recurrent NPC.Methods：From1996－1998,100 patients (pts) with locally advanced or recurrent NPC were divided into 2 groups。CF group (PFL)：51 cases,in which previously untreated NPC with locally advanced NPC received radiochemotherapy(C＋R)：28 cases,recurrent NPC received only chemotherapy(C)：23cases.Controt group(PF)：49 cases,in which C＋R：29 cases and C：20 cases.Results：CF group (C＋R)：CR rate and effective rate(ER) were respectively 64.2％,85.7％, median survival duration(MSD)21 m(4－33m). control group(C＋R)：CR rate and ER were respectively 59.8％,83.2％ , MSD19.8m(3 31m). there was no significant difference between the two groups(P ＞0.05). CF group(C)：CR rate and ER are respectively 17.4％,60.8％, MSD：12 m(3－20m). contrast group(C)：CR rate and ER are respectively 10％,45％, MSD：10m(1.5－18m). there was significant difference between the two groups in CR rate and ER (P＜0.05), but no significant difference in MSD(P＞ 0.05). There were more mucositis, nausea, vomiting, alopecia in CF group(P ＜0.05). there was no significant difference in bone marrow suppression(P＞0.05).Conclusion：These data showed the combination of the radiochemotheraphy was favorable in the treatment of local advanced NPC. HDCF/5FU plus DDP(PFL) appeared to be more effective regime for NPC than 5FU and DDP (PF)
Key words： Nasopharyngeal neoplasms;Combined therapy;Citrovorum factor(CF);5FU;DDP
鼻咽癌以放射治疗为主，近年来，对于晚期鼻咽癌，化学治疗已成为主要的治疗方法。DDP＋5FU为最常用的化疗方案，口服醛氢叶酸可增加5FU的抗肿瘤活性，使CR提高。其作用机理为：CF可促使5FU的活性代谢物脱氧氟尿苷单磷酸盐（FdVMP）、胸苷酸合成酶(TMPS)结合成牢固的三联体，阻止尿苷酸向胸苷酸转变，最终影响DNA的合成，从而大大增强5FU的抗肿瘤活性。本文非随机回顾分析了1996～1998年间，51例晚期及复发转移鼻咽癌，采用口服HDCF/5FU＋DDP联合化疗的临床观察结果。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 病例选择：经病理证实的晚期（Ⅲ、Ⅳ期）及复发转移的鼻咽癌，并有客观观察指标；年龄在70岁以下，KPS＞50分，预计生存期3月以上；肝肾功能及血象正常；近一月内未用过其它抗肿瘤药物。
1.1.2 临床资料：CF组51例，其中晚期初治28例，复发转移23例（局部复发2例，肺转移8例，肺加骨转移2例，骨转移4例，肝转移3例，肺加腹块2例，腹腔淋巴结转移2例）。男33例，女18例，年龄31～66岁，中位年龄54.8岁，KPS：50～70分19例，＞70分32例,低分化鳞癌42例，鳞癌7例，未分化癌2例。对照组49例，其中晚期初治29例，复发转移20例（局部复发3例，肺转移5例，肺加骨转移2例，骨转移4例，肝加腹块3例，肺加腹块2例，腹腔淋巴结转移1例）。男39例，女10例，年龄28～70岁，中位年龄52.6岁，KPS：50～70分20例，＞70分29例，低分化鳞癌40例，鳞癌8例，未分化癌1例。两组间病理分型、临床分期、活动状态（KPS）具有可比性。
1.2 治疗方法
Ⅲ～Ⅳ期初治病例，采用化疗根治性放疗化疗的方法(化疗一程结束,立即开始放疗,放疗中或放疗结束时再行一程化疗)，放疗采用60Co外照射：鼻咽病灶照射野以双耳前野为主,根据病灶范围加用鼻前品字野,L型野,耳后野和颅底野,鼻咽剂量达40Gy后,缩野加量至62～72Gy;颈部用前后切线野照射DT35～40Gy后,改用双侧垂直野将DT加至60～70Gy;鼻咽或颈部淋巴结残留者,缩野局部加量至8～10Gy。复发转移病例：采用单纯化疗（1～4疗程）。
CF组（PFL方案)：DDP：20mg/（m2.d）ivdd1～5;5FU：500mg/(m2.d)ivdd1～5;CF：6～10片/次,口服q6h,d1～5（口服2小时后静滴5FU）。q4w重复。CF为芬兰奥立安集团生产，规格：15mg/片。
对照组(PF方案)：DDP：20mg/(m2.d)ivdd1－5；5FU：500mg/(m2.d)ivdd1～5。
1.3 临床分期、疗效及毒性评价
临床分期：按1979年长沙会议制定的鼻咽癌分期分类标准〔1〕。
患者治疗完二疗程，便可评价客观疗效和毒性反应。疗效采用国际通用的实体肿瘤疗效评价标准分为完全缓解（CR）,部分缓解（PR）,稳定（SD）,进展（PD）。骨转移疗效评价：采用WHO疗效评价标准：溶骨性转移的评价（按可评价、不可测量病灶评价），CR：溶骨病灶消失，骨扫描恢复正常至少4周以上。NC：溶骨病灶无变化或缩小及部分重钙化，因骨病灶改变缓慢，故至少须开始治疗8周以上，方可评价NC。PD：经X线，CT、MR或骨扫描发现新病灶，或原有溶骨病灶明显进展。成骨性转移的评价（按不可评价病灶评价），CR：所有可见病灶完全消失持续4周以上，骨扫描恢复正常4周以上。NC：成骨性病灶无明显改变持续8周以上，或病灶稳定，或病灶减少＜50％或增加＜25％。PD：出现新病灶或原有病灶估计增加25％以上。晚期初治病例的疗效评价为放化疗后的疗效(放化疗结束时的结果评价)及中位生存时间。毒副作用按WHO急性和亚急性分级标准分为0（无）,I（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威胁病人生命）5级。所有病人均填写化疗观察表及总结表，再复核统计。
2 结果
2.1客观疗效
CF组初治晚期病人与对照组相比，其CR率、有效率、中位生存时间经统计学处理，无显著性差异（P＞0.05）（详见表1）。CF组复发转移者与对照组相比，其CR率及有效率有显著性差异（P＜0.05），中位生存期无显著性差异（P＞0.05）（详见表2）
表1 初治晚期两组临床疗效对比(C＋R)
| 组别 |
n |
CR |
PR |
SD |
PD |
CR％ |
(CR＋PR)％ |
中位生存期(月) |
| CF组 |
28 |
18 |
6 |
4 |
0 |
64.3 |
85.7 |
21(4～33) |
| 对照组 |
29 |
17 |
7 |
5 |
0 |
59.8 |
83.2 |
19.8(3～31) |
表2 复发转移两组临床疗效对比(C)
| 组别 |
n |
CR |
PR |
SD |
PD |
CR％ |
(CR＋PR)％ |
中位生存期(月) |
| CF组 |
23 |
4 |
10 |
6 |
3 |
17.4 |
60.8 |
12(3～20) |
| 对照组 |
20 |
2 |
7 |
8 |
3 |
10 |
45 |
10(1.5～18) |
2.2 毒副反应
初治晚期放化疗联合治疗的患者，仅比较化疗后的毒性反应，非放化疗叠加的毒性。
2.2.1 骨髓毒性比较：CF组初治晚期病人化疗后骨髓毒性主要表现为WBC↓，发生率46.4％，Ⅰ～Ⅱ级占35.7％，Ⅲ～Ⅳ级占10.7％，Hb↓、Plt↓率分别为10.7％，7.1％。对照组WBC↓率为41.4％，Ⅰ～Ⅱ级占34.4％，Ⅲ～Ⅳ级占6.88％，Hb↓，Plt↓率分别为6.9％，3.44％。两组血液毒性无显著性差异（P＞0.05）（详见表3）。
表3 初治晚期两组化疗后骨髓毒性比较
| 组别 |
例数 |
血液毒性 |
毒性级别 |
| Ⅰ(％) |
Ⅱ(％) |
Ⅲ(％) |
Ⅳ(％) |
总％ |
| CF组 |
28 |
WBC↓ |
6(21.4) |
4(14.3) |
2(7.1) |
1(3.6) |
13(46.4) |
| Hb↓ |
2(7.1) |
1(3.6) |
|
|
3(10.7) |
| Plt↓ |
1(3.6) |
1(3.6) |
|
|
2(7.1) |
| 对照组 |
29 |
WCB↓ |
5(17.2) |
5(17.2) |
1(3.44) |
1(3.44) |
12(41.4) |
| Hb↓ |
1(3.44) |
|
|
1(3.44) |
2(6.9) |
| Plt↓ |
1(3.44) |
|
|
|
1(3.44) |
CF组复发转移病人化疗后骨髓毒性亦主要表现为WBC↓，发生率为47.8％，Ⅰ～Ⅱ级占34.7％，Ⅲ～Ⅳ级占13％，Hb↓、Plt↓率分别为13％，8.7％。对照组WBC↓率为45％，Ⅰ～Ⅱ级占35％，Ⅲ～Ⅳ级占10％，Hb↓，Plt↓率分别为10％，5％。两组血液毒性无显著性差异（P＞0.05）（详见表4）。
表4 复发转移两组化疗后骨髓毒性比较
| 组别 |
例数 |
血液毒性 |
毒性级别 |
| Ⅰ(％) |
Ⅱ(％) |
Ⅲ(％) |
Ⅳ(％) |
总％ |
| CF组 |
23 |
WBC↓ |
5(21.7) |
3(13) |
1(4.3) |
2(8.7) |
11(47.8) |
| Hb↓ |
1(4.3) |
1(4.3) |
1(4.3) |
|
3(13) |
| Plt↓ |
1(4.3) |
|
1(4.3) |
|
2(8.7) |
| 对照组 |
20 |
WBC↓ |
4(20) |
3(15) |
1(5) |
1(5) |
9(45) |
| Hb↓ |
1(5) |
|
1(5) |
|
2(10) |
| Plt↓ |
1(5) |
|
|
|
1(5) |
2.2.2 消化道毒性比较：CF组化疗后消化道毒性主要表现为口腔炎、恶心、呕吐，发生率分别为33.3％、60.8％、54.9％，其中Ⅰ～Ⅱ级分别为25.5％、45.1％、39.2％，Ⅲ～Ⅳ级分别为7.86％、15.7％、15.7％，轻度腹泻3.9％。对照组化疗后消化道毒性亦主要表现为口腔炎、恶心、呕吐，发生率分别为22.4％、53.1％、44.9％，其中Ⅰ～Ⅱ级分别为16.3％、38.5％、30.6％，Ⅲ～Ⅳ级分别为6.1％、14.3％、14.3％，轻度腹泻2％。两组口腔炎、恶心、呕吐发生率CF组更多见（P＜0.05）,腹泻均不多见（详见表5）。
表5 两组消化道毒性反应
| 组别 |
例数 |
消化道毒性 |
毒性级别 |
| Ⅰ(％) |
Ⅱ(％) |
Ⅲ(％) |
Ⅳ(％) |
总％ |
| CF组 |
51 |
口腔炎 |
8(15.7) |
5(9.8) |
3(5.9) |
1(1.96) |
17(33.3) |
| 恶心 |
15(29.4) |
8(15.7) |
6(11.8) |
2(3.9) |
31(60.8) |
| 呕吐 |
13(25.5) |
7(13.7) |
6(11.8) |
2(3.9) |
28(54.9) |
| 腹泻 |
2(3.9) |
|
|
|
2(3.9) |
| 对照组 |
49 |
口腔炎 |
5(10.2) |
3(6.1) |
2(4.1) |
1(2.0) |
11(22.4) |
| 恶心 |
13(26.3) |
6(12.2) |
5(10.2) |
2(4.1) |
26(53.1) |
| 呕吐 |
10(20.4) |
5(10.2) |
5(10.2) |
2(4.1) |
22(44.9) |
| 腹泻 |
1(2.0) |
|
|
|
1(2.0) |
2.2.3 其它毒性反应：两组间，脱发的发生率以CF组更多见，经统计学处理，两组间存在显著性差异（P＜0.01）。其它毒性：BUN↑、SGPT↑、感染发热、静脉炎等,两组均不多见（详见表6）。
表6 两组其它毒性反应(例,％)
| 组别 |
例数 |
脱发 |
BUN↑ |
SGPT↑ |
感染发热 |
静脉炎 |
色素沉着 |
| CF组 |
51 |
18(35.3) |
2(3.9) |
2(3.9) |
6(11.8) |
4(7.8) |
0 |
| 对照组 |
49 |
10(20.4) |
2(4.1) |
5(10.5) |
4(8.2) |
3(6.1) |
0 |
3 讨论 据WHO统计，大约有80％的鼻咽癌发生在中国。鼻咽癌历年来以放射治疗为主，但放疗后局部复发率为34.4％，远处转移率为45.5％，再放疗的后遗症发生率为46.6％。目前分析已可肯定：鼻咽癌无淋巴结转移者多局部复发，而有淋巴结转移或原发灶广泛的病例更常发生远处转移。因此，多数学者建议采用更有效的药物加强诱导化疗与放疗，配合以提高生存率〔2.4.6-8〕EverettEVokes〔2〕则建议头颈部癌采用DDP＋5FU化疗中，可口服CF，以增强5FU的作用，使CR提高。
近年来已有HDCF/5FU＋DDP治疗鼻咽癌的报道。但多为CF的静脉制剂,口服HDCF/5FU治疗鼻咽癌的报道尚少。1996年ASCO会议上，JClarlc〔3〕等报道用PFL方案（DDP、5FU、CF）治疗102例头颈癌病人，手术、放疗前用PFL2～3疗程化疗，结果取得CR：55例（54％）,PR28例（27％）,总有效率83％，在CR的病例中，有86％为病理检查证实的CR。作者认为：此化疗方案，局部控制良好，可做到保留原发器官而生存。何友兼等〔4〕报告HDCF＋5FU＋DDP联合化疗治疗晚期鼻咽癌27例，有效率为69.6％，2例完全缓解，结论认为PFL方案是治疗晚期鼻咽癌较为有效的方案，部分对DDP＋5FU耐药的病例，该方案仍有起效可能。
SchilskyRL证明〔5〕，分次口服CF与持续静脉点滴相似，可产生足以加强5FU细胞毒性所需的1-还原叶酸血浆水平，理论上口服400mg/m2CF同静脉200mg/m2CF剂量相等。服用方便，不会产生静脉炎，安全性高，副作用小。
本组临床实验中，对初治晚期鼻咽癌，采用诱导化疗＋根治性放疗的综合治疗，其CR及有效率均较高，加用放疗后，CF组及对照组其CR、有效率、中位生存时间无显著性差异。结论认为：放化疗综合治疗对晚期鼻咽癌效果较好，是否对减少远处转移，提高生存率有益,还在进一步观察中。并有待与单纯放疗组对比观察。对复发转移者采用单纯化疗的治疗方法，观察CF对5FU的生物调节作用。结果证明：CF组其CR及有效率较对照组高，但中位生存时间相似，血液毒性及消化道毒性均常见且相似，肝肾功损害、静脉炎等发生均不多见,未观察到皮肤色素沉着,这同静脉CF制剂有明显不同，副作用经对症处理好转，无治疗相关的死亡者。结论认为：CF确可提高其治疗的CR及有效率，同时其毒副反应亦有所增加，但患者尚可忍受，对生存期的影响不大。作者初步认为：口服HDCF/5FU＋DDP为治疗晚期鼻咽癌的一有效方案。
参考文献
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3 Clark j, Busse P, Norris Jr C, et al. Long term results of induction chemotherapy with cisplatin,5FU and high－dose leucovorin (PFL) for squamous cell carcinoma of the head and neck〔J〕. proc Am Soc Clin Oncol，1996,15：A 897.
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7 熊建荣，易春涛.大剂量醛氢叶酸、5FU、顺铂方案治疗晚期头颈癌28例疗效分析〔J〕.癌症,1996，16(6)：459.
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收稿日期：1998－11－17；修回日期：1999－03－24
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