化疗联合放疗治疗鼻咽癌的研究进展
癌症 2000年第4期第19卷 综述
作者：马骏
单位：马骏（中山医科大学肿瘤防治中心鼻咽癌科，广东 广州 510060）
关键词：鼻咽肿瘤；化学治疗；放射治疗；生存
中图分类号：R739.63 文献标识码:w
文章编号:1000－467X(2000)04－0390－03
放射治疗一直是鼻咽癌治疗基本方法，外科治疗对初治的鼻咽癌患者是不适宜的。化学治疗运用的目的：其一作为远处转移或局部区域复发的救援治疗；其二对Mo鼻咽癌作为配合放射治疗而运用的根治手段。药物采用Cisplatin为主，包括5－FU，BLM，Epirubicin等联合化疗方案，运用的策略包括：（1）联合化疗的新辅助化疗或诱导化疗；（2）同时期化、放疗；（3）放疗后联合化疗的辅助化疗；（4）以上3种方法的搭配运用。现将目前的研究进展综述如下：
1 化疗在复发/转移鼻咽癌治疗中的作用
在大量头颈部鳞癌临床试验中，联合化疗较单药治疗有较高的缓解率，鼻咽癌的Ⅱ期临床试验中，以Cisplatin为主的联合化疗有效率达50％～91％，而非Cisplatin为主的联合化疗并未取得较好的疗效（表1）。
表1 复发/转移鼻咽癌联合化疗效果
| 作者 |
n |
化疗方案 |
有效率(％) |
完全缓解率(％) |
| Choo[1] |
22 |
Cisplatin-based |
63 |
18 |
| 28 |
Noncisplatin-based |
39 |
11 |
| Chin[2] |
35 |
Cisplatin,Leucovorin |
91 |
14 |
| 5-Fu |
|
|
| Boussen[3] |
41 |
Cisplatin,BLM,5-Fu |
75 |
22 |
| Cvitkovic[4] |
46 |
5-Fu,Epirubicin |
61 |
9 |
| CisplatinMitomycin |
|
|
| Tannock[5] |
41 |
Cyclophosplamide |
|
|
| Doxorubicin,BLM |
66 |
12 |
| CisplatinMethotrexate |
|
|
| Yeo[6] |
42 |
Carboplatin,5-Fu |
38 |
17 |
5％～7％的未治鼻咽癌及20％～25％的放疗后鼻咽癌会发生远处转移，以往认为这是难以治愈的，近年来针对转移部位的不同，运用多种综合治疗方法，已显示出部份转移鼻咽癌能长期生存：法国的InstituteGustayRussy，9.9％转移病人能够长期生存[7]，加拿大多伦多PrincessMargaretHosiptial，3.2％的转移病人能无瘤生存3.5年[1]，香港PinceofWalesHospital，6.88％病人能生存2年以上，1.62％的病人能无瘤生存五年以上[8]。一般而言，肺转移灶较少、纵隔、肺门转移或少部位的骨转移，预后较好，较为强烈的化疗方案，足够剂量及疗程是取得化疗长时间缓解的前提，手术或放射治疗对转移灶的彻底清除是病人无瘤生存的关键，针对转移鼻咽癌在运用多种综合治疗方面可采用如下的原则：
2 诱导化疗对中晚期鼻咽癌治疗的作用
诱导化疗又称新辅助化疗，是指放疗前使用的化疗，对Mo患者作为放射治疗一部份而运用的根治手段，其特点在于：（1）由于没有放疗造成的纤维化，肿瘤血供良好，有利于药物在肿瘤区域分布及发挥作用；（2）病人的营养状况良好，对化疗有良好的耐受及敏感性；（3）可在短时间减轻肿瘤负荷，减轻多种临床症状，增强放疗的敏感性；（4）是一种全身治疗，可能有效地杀灭远处器官的亚临床转移病灶。不利之处是造成放射治疗的延迟，营养状况的下降及治疗费用的增加。
鼻咽癌诱导化疗的直接效应是短时间内使局部肿瘤及区域淋巴结的肿瘤负荷迅速减少，从而使诸如严重涕血、头痛、鼻塞及耳塞等症状明显缓解，但目前对其远期生存的报道结果尚不一致（表2）。
表2 诱导化疗对晚期鼻咽癌远期生存的影响
| 研究单位 |
类型 |
n |
化疗方案 |
疗程 |
结果 |
| 国际鼻咽癌研究组[9] |
前瞻性、多中心 |
339 |
Cisplatin |
3 |
无肿瘤进展生存率↑ |
| Epirubicin |
| BLM |
| 亚太临床肿瘤学会[10] |
前瞻性、多中心 |
334 |
Cisplatin |
2～3 |
无肿瘤复发生存率↑ |
| Epirubicin |
| 美国安德森癌症中心[11] |
历史配对、单个中心 |
121 |
Cisplatin |
3 |
Ⅳ期总生存率↑ |
| 5-Fu |
无瘤生存率↑ |
| 香港威尔斯亲王医院[12] |
回顾性、单个中心 |
407 |
Cisplatin |
2～3 |
各种生存率无 |
| 5-Fu |
明显提高 |
| 中山医科大学肿瘤防治中心[13] |
前瞻性、单个中心 |
440 |
Cisplatin |
2 |
T3、T4局控率↑ |
| 5-Fu |
在运用诱导化疗时应注意的是：
(1)诱导化疗推迟放射治疗开始的时间，应在病人可以耐受的前提下，尽量缩短化疗之间的间隙及化疗后放疗开始的时间。
(2)诱导化疗对肿瘤的杀灭是向心性的，即使达到完全缓解，亦不应使放射治疗的靶区缩小，但可使放射治疗计划制定相对简单，剂量测定更加精确，放射剂量亦不应降低。
(3)诱导化疗可能引起严重的毒副反应，因此有必要在化疗联合方案强度上及所取得有效率之间作出平衡的选择，事实上，可造成严重毒副反应甚至有可能导致死亡的联合化疗方案，对其取得的相对增益，仍值得探讨。
(4)临床试验的设计应针对不同的目的而使用不同强度的化疗方案及疗程，如希望降低远处转移率，需采用较为强烈的化疗方案，多个疗程为宜，并尽量设法降低化疗相关的死亡率；而针对提高局部区域控制而言，则宜采用中等强度的化疗。非特殊原因,应避免单药或缓解率低的化疗方案的运用。为此，我们提出目前诱导化疗的适应证为[13]：①鼻咽癌引起局部症状严重者；②T3、T4患者；③巨大淋巴结转移者；④因各种原因如口腔处理或放疗设备紧张需较长时间等候放疗者。
3 同时期化、放疗
同时期化、放疗是指鼻咽癌在放射治疗的同时使用化疗，优势在于它并无延误放射治疗开始的时间，不利之处是由于非特异增敏引起的毒副反应而中断放疗，可能影响治疗的增益。
前瞻性大宗病例同时期化、放疗的临床结果尚未见报道，因此尚难评价其治疗价值。在药物选择方面，Cisplatin无疑是相对较好的药物，常规剂量对骨髓抑制较轻，通过抑制亚致死损伤的修复，再氧合及周期的再分布可加强放射杀灭的肿瘤效应[14]。联合化疗在同时期化、放疗治疗中较少应用，原因是较大强度的化疗、放射治疗毒副反应的叠加，可造成治疗的中断。因此同时期化、放疗实施的关键在于：（1）如何选择有效的化疗药物；（2）与放射计划相匹配的化疗次数及疗程；（3）采取适当措施减轻化疗药物的毒副反应[15]。据我们的经验，采用cisplatin40～60mg/m2，每周一次，4～6周的同时期化、放疗，其毒性反应是可以接受的。
目前，法国及香港两个大规模地采用Hu及Cisplatin前瞻性同时期化、放疗Ⅲ期临床试验正在进行中，中山医科大学肿瘤防治中心亦在采用Cisplatin进行前瞻性同时期化、放疗临床试验。
4 辅助化疗
辅助化疗是指放射治疗后使用的化疗，其目的在于杀死放射后局部区域残留的肿瘤细胞及全身亚临床的转移灶，可能推迟远处器官发生转移的时间。
目前，唯一的前瞻性大宗病例鼻咽癌辅助化疗的临床试验报道，病例数为229例，采用Vincristine，Cyclophosphamide，Doxorubicin6个疗程的辅助化疗，4年随访表明，各种生存率均无明显提高[16]，此临床试验的缺陷是非Cispatin为主的联合化疗方案。其它提示辅助化疗可提高远期生存的报道则是非随机研究材料或病例数太少[17、18]。
辅助化疗最大的困难在于病人对治疗的依从性，对于经历诱导化疗的患者而言，情况尤为突出。在一组头颈部肿瘤的研究中，仅9％的病人能完成6个疗程的以Cisplatin为主联合化疗方案的辅助化疗[19]。在鼻咽癌方面，45.9％的病人因毒副反应及其它原因未能完成大剂量Cisplatin，5－FU三个疗程的辅助化疗[20]，造成依从性差的另一原因是专科医生对化疗的不同解释，亦造成患者不能顺利完成辅助化疗。
考虑到鼻咽癌原发灶及转移灶肿瘤细胞的同质及异质性，联合方案宜选用高缓解率的以Cisplatin为主联合化疗方案，疗程以3～5个为佳，鉴于鼻咽癌放疗后仍存在较为严重的粘膜炎，头颈部软组织水肿，营养状况的恶化及免疫功能低下，辅助化疗的时间宜在放疗后4～6个月开始进行[27]。
5 其它化疗方式的组合
香港威尔斯亲王医院，对82例Ho’s分期N3或LN≥4cm的鼻咽癌进行2个疗程诱导化疗＋放疗＋4个疗程辅助化疗的前瞻性临床试验[20]，采用大剂量Cisplatin及5－FU联合化疗方案，中位随访期28个月，中期结果显示，实验组各生存指标较对照组（单纯放疗）均无明显提高，实验的缺陷是例数太少及随访时间不足。
美国肿瘤协作组，采用Cisplatin同时期化、放疗（3cycles），大剂量Cisplatin，5－FU3个疗程的辅助化疗，对193例Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌（UICC/AJC）进行前瞻性多中心Ⅲ期临床试验，3年随访显示：实验组的总生存及无肿瘤进展生存率均明显提高[21]。此临床试验的特点是：种族的混杂性，多病理类型，WHOGrade3仅占45％，相对中国华南高发地区，低分化鳞癌与未分化癌占95％，两者间差异显著。事实上WHOGrade1单纯放疗较Grade2、3治疗预后更差[22]。
目前的材料提示：
⑴联合化疗，可延长转移或复发病人的带瘤生存时间，对某种类型转移鼻咽癌，如肺比较少转移灶、纵隔、肺门转移或少部位的骨转移，配合手术及放射治疗是可治愈的。
⑵鼻咽或颈部复发病人，化疗缓解后可使手术或放射治疗得以继续进行。
⑶诱导化疗对Mo患者的无瘤生存有正面作用，主要是通过减少肿瘤负荷，明显提高放疗后局部区域控制实现的。
⑷低发区临床试验的结果，应在高发区病例予以验证；可有计划地对Ⅲ～Ⅳ期患者及N2～N3病人进行同时期化、放疗或辅助化疗的临床试验。
6 存在问题及建议
鼻咽癌对化疗及放疗均是较为敏感的，但中晚期鼻咽癌仍有较高的局部区域复发及远处转移率。迄今中国华南地区70％左右的病例为Ⅲ、Ⅳ期患者，严重影响鼻咽癌治疗生存率的提高[23]。就放射治疗而言，实践已证实放射治疗对颈部残留病灶通过小野追加较高剂量治疗是十分有效的，咽旁间隙及颅底广泛的侵犯亦可在标准放射治疗完成后进行咽旁野或颅底野的追加照射，正常组织完全可以耐受[24]，鼻咽腔内照射对残留病灶或早期鼻咽癌配合外照射的治疗也取得一定的效果[25]。随着现代影像学的发展，肿瘤浸润范围更加清晰，临床分期日益精确，放疗设备的完善及三维放射治疗计划系统的应用，通过运用多叶光栏及动态的调强技术可使计划靶区得到完整的适形放射，在提高局控率的同时，更好保护颞叶、脑干、脊髓、视神经、腮腺组织，提高病人的生活质量[26]。尽管好的局部区域控制可减少远处转移的机会[27]，但2/3以上的鼻咽癌远处转移仍然是在局部区域良好控制的状态下发生，因此全身综合治疗显得尤为重要。目前，化疗无论在放疗前、中或后的使用，对鼻咽癌治疗的增益作用仍需进一步评价，造成这一结果的原因：（1）各种临床报道联合化疗方案的药物、时间剂量强度、疗程及放射治疗结合的时机不同；（2）鼻咽癌高、低发区，患者的种族异质性、病理类型、生物学特征的差异造成对化疗、放疗的反应性不同；（3）社会经济、文化背景及营养状况的不同，导致对放疗、化疗的耐受性差异；（4）放射治疗方法的差异。目前，国内应当寻求建立相对规范及现代鼻咽癌放疗治疗方法，以避免由于放射治疗方法的不同而造成临床试验结果的偏差。随着抗癌药物的不断更新及鼻咽癌更有效的化疗方案的发现，按照不同T.N情况，外照射、化疗、后装的有机组合可根据如下原则进行考虑[28]：
（1）T1～2N0:较低量的外照射＋后装；
（2）T1～2N1：单纯外照射；
（3）T1～2N2～3：外照射＋辅助化疗；
（4）T3～4N0～1：同时期化、放疗；
（5）T3～4N2～3：诱导化疗＋外照射＋辅助化疗，或同时期化、放疗＋辅助化疗；
（6）标准外照后腔内残留：补充后装治疗或外科治疗；
（7）适形放疗与化疗相结合的临床研究。
通讯作者：马骏 Tel:86－20－87765368－5211 Fax:86－20－87754506 E－mail:Dr.MaJun@163.net
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收稿日期：1999－02－03
修回日期：1999－06－18
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