不同化疗方案加放射治疗鼻咽癌的远期疗效

中华放射肿瘤学杂志 2000年第4期第9卷 论　著

作者：潘建基　林少俊　吴君心　林祥松　张瑜　李建成

单位：福州，福建省肿瘤医院放射治疗科　350014

关键词：鼻咽肿瘤；药物疗法；鼻咽肿瘤；放射疗法；预后

　　【摘要】　目的　探讨在鼻咽癌治疗中采用不同化疗方案配合常规放射治疗对肿瘤局部控制及远期生存的影响。方法　300例病理证实的鼻咽癌病例随机分为单纯放射治疗组114例，放射治疗+新辅助化疗组93例，放射治疗+同步化疗组93例。常规放射治疗：鼻咽原发灶D_T70Gy，颈部预防照射D_T50Gy，转移灶D_T65～70Gy。新辅助化疗：氟尿嘧啶1000mg/d, 3次/周，顺铂100mg/周，交替各用2周。同步化疗：顺铂20mg/d, 2次/周，氟尿嘧啶500mg/d, 2次/周，交替各用3周。结果　5年总生存率（OS）为57.1%，5年无瘤生存率（DFS）为52.9%，5年无远地转移生存率（DMF）为61.0%，5年局部区域无复发生存率（LRF）为83.3%；各治疗组间5年OS、DFS、DMF和LRF差异无显著性意义（χ²值分别为2.94、0.85、1.23、0.37，P值分别为 0.23、0.65、0.54、0.83）。治疗后的远期并发症(张口困难、放射性脑病)发生率各组间差异无显著性意义(χ²值分别为0.279、0.355，P值分别为 0.870、0.837)。影响预后的多因素分析结果显示仅与N分期有关，与治疗方法无关。结论　放射治疗＋新辅助化疗或同步化疗均未能提高生存率和局部控制率，放射治疗配合化疗的适应证、化疗方法有待进一步探讨。

Long-term results of a prospective randomized study on nasopharyngeal carcinoma by radiotherapy combined with induction or concurrent chemotherapy

PAN Jianji　LIN Shaojun　WU Junxin

　　（Department of Radiation Oncology, Fujian Tumor Hospital, Fuzhou 350014, China）

　　【Abstract】　Objective　To evaluate the long-term local control and survival of nasopharyngeal carcinoma using radiotherapy combined with different chemotherapy regimens. 　Methods　From July 1987 to October 1989, 300 patients pathologically confirmed nasopharyngeal carcinoma were randomized into three groups: radiotherapy alone (114 patients), neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy (93) and concurrent chemotherapy and radiotherapy (93). The primary tumor received a total dose of 70 Gy with 2Gy per day. Patients who had cervical lymph node metastasis received 65～70Gy to the neck whereas patients who did not have cervical lymph node metastasis received a prophylactic radiation of 50Gy. The regimen of neoadjuvant chemotherapy consisted of 5-Fu (1000mg, 3 times per week) and Cisplatin (100mg,once a week) alternatively for 4 weeks. Concurrent chemotherapy consisted of Cisplatin (20mg, twice a week) and 5-Fu (500mg, twice a week) alternatively to 6 weeks. 　Results　 The overall 5-year survival rate (OS), disease-free survival rate (DFS), distant metastasis-free rate（DMF）and local-regional free rate (LRF) were 57.1%, 52.9%, 61.0% and 83.3%, respectively. For all patients, there was not a significant difference in the 5-year OS, DFS, DMF, LRF (P= 0.23, 0.65, 0.54, 0.83) and toxicity between these three groups. Cox regression analysis showed that only N stage was a prognostic factor, while treatment modalities was not. 　Conclusions　Radiotherapy combined with neoadjuvant chemotherapy or concurrent chemotherapy did not significantly improve the survival rate and local control rate as compared to conventional radiotherapy. Therefore, radiotherapy plus chemotherapy, and chemotherapy regimens need to be further studied.

　　【Key words】　Nasopharyngeal neoplasms/drug therapy; Nasopharyngeal neoplasms/radiotherapy; Prognosis

　　放射治疗作为鼻咽癌的首选治疗方法已为大家所公认，然而常规放射治疗配合化疗对肿瘤局部控制率及远期生存率的影响，各家报道意见不一。为了进一步深入探讨放射治疗和化疗联合治疗鼻咽癌的治疗效果，现将本院1987年7月至1989年10月进行的临床前瞻性随机分组研究结果(远期疗效)报道如下(近期疗效见文献［1］)。

　　1　材料与方法

　　1.1　一般临床资料：300例病理证实的鼻咽癌患者随机分为3个组：A：单纯常规放射治疗组114例；B：大剂量新辅助化疗+常规放射治疗组93例；C：常规放射治疗+小剂量同步化疗组93例。分组前行全身体检、鼻咽镜检查、鼻咽颅底CT、胸部X线摄片、B超、血常规及生化全套等检查，证实无远地转移；卡氏评分在75分以上；TNM分期按1992年福州鼻咽癌学术会议制订的分期标准重新判定。详见表1。1.2　治疗方法： 单纯常规照射采用6、8MV X线或⁶⁰Co γ线，设双侧耳前野加鼻前野，颈部采用切线野加深部X线垂直照射。原发灶照射D_T70Gy，35分次7周完成，颈部预防照射D_T50Gy，颈部转移灶D_T65～70Gy。大剂量新辅助化疗组：第1、3周的周1给予顺铂100mg/d，第2、4周的周1～3 给予氟尿嘧啶1000mg/d，第5周开始行常规放射治疗。小剂量同步化疗组：放射治疗和化疗同时进行，第1、3、5周的周1、周4给予顺铂20mg/d，第2、4、6周的周1、4给予氟尿嘧啶500mg/d。

表1　300例鼻咽癌分组与临床资料

　　注：男∶女的υ=2，χ²=3.400，P=0.18; 中位年龄的υ=2，F=0.939，P=0.39; 病理的υ=2，χ²=0.428，P=0.81; 期别的υ=6 ，χ²=8.968， P=0.171.3　随访：治疗结束后2年内每3个月复查1次，以后每半年复查1次，5年后每年复查1次。5例失访，失访者按生存3个月计，其余全部随访5年以上，随访率为98.3%。

　　1.4　统计方法：采用SPSS 8.0软件包处理，用Kaplan-Meier方法统计总生存率(OS)、无瘤生存率(DFS)、无远地转移生存率(DMF)、无局部区域复发生存率(LRF)，Logrank检验差别的显著性，预后多因素分析应用Cox回归模型。

　　2　结果

　　本组300例鼻咽癌患者5年OS为57.1%，DFS为52.9%，DMF为 61.0%，LRF为83.3%，不同治疗方法组的5年OS、DFS、DMF和LRF见表2。3个组的5年OS、DFS、DMF和LRF差异无显著性意义（详见表2）。根据病期进行分层分析结果亦未显示不同的治疗方法无论是对早期患者（Ⅰ、Ⅱ期）还是对较晚期的患者（Ⅲ、Ⅳ期）的疗效有显著改善（详见表2）。

表2　不同治疗方法不同分期与治疗疗效

　　各组病例治疗过程出现骨髓抑制、胃肠道反应和口腔放射性粘膜炎的发生率A、B、C 3个组分别为：39.5%（45/114）、5.3%（6/114）、43.9%（50/114）；52.7%（49/93）、35.5%（33/93）、41.9%（39/93）；38.7%（36/93）、32.2%（30/93）、39.8%（37/93）。3个组骨髓抑制、口腔粘膜炎发生率差异无显著性意义（χ²值分别为4.81、0.349，P值分别为0.09、0.84 ），但胃肠道反应B、C 2个组较A组明显增高（χ²值分别为30.6、26.0，P值分别为0.00，0.00）；B组出现2例急性肾功能衰竭。 本组病例出现严重张口困难（门齿间距≤1cm或牙关紧闭）和放射性脑病的发生率A、B、C 3个组分别为：3.51%（4/114）、1.75%（2/114）；5.38%（5/93）、2.15%（2/93）；4.30%（4/93）、1.08%（1/93）。经统计学处理均无差别(张口困难χ²=0.279，P=0.870；放射性脑病χ²=0.355，P=0.837)。

　　应用Cox 回归模型分析影响全组病例5年无瘤生存率的因素，结果显示仅与N分期有关，而与不同的治疗方法无关（表3）。

表3　影响5年无瘤生存率的多因素分析

　　3　讨论

　　放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法，5年生存率为40%～60%^［2］，化疗对鼻咽癌治疗的作用各家看法不一。理论上，新辅助化疗对有中、高度远地转移危险患者的病情发展有极大的抑制作用，可降低远地转移率，同步化疗增加局部控制率；但在临床实践中，化疗的效果存在一些争议。Geara等^［3］报道一组对Ⅳ期为主的晚期鼻咽癌行新辅助化疗加放射治疗（100例），结果5年OS和DFS均显著高于对照组，分别为69%∶48%和64%∶42%。马峻等^［4］报道了两组前瞻性临床随机分组研究，一组440例中晚期鼻咽癌（Ⅲ、Ⅳ期）采用大剂量顺铂、氟尿嘧啶+博来霉素3个周期新辅助化疗+放射治疗与单纯放射治疗比较，结果显示对提高Ⅳ期患者总的生存和无瘤生存有益，分别为52.5%∶34.2%和48.9%∶30.9%（P＜0.05）；同期另一组579例鼻咽癌采用较低剂量顺铂+氟尿嘧啶+博来霉素2个周期新辅助化疗+放射治疗与单纯放射治疗比较，3年总生存率、无瘤生存率亦无明显差异。Chua等^［5］对334例晚期鼻咽癌（何氏分期）采用顺铂+表阿霉素2个周期新辅助化疗+放射治疗，结果虽然局部复发率有下降的趋势（P=0.057），但3年总生存率无明显提高。本组研究的结果亦显示，新辅助化疗和同步化疗配合放射治疗的方法与单纯放射治疗比较，其与5年OS、DFS、DMF和LRF均无显著性差异。Cox多因素回归模型分析显示与预后相关的因素是颈部淋巴结转移、N分期大小有关，而与治疗的模式无关。虽然本组研究从TNM分期分层分析后提示Ⅲ+Ⅳ期患者中配合化疗的2个组5年LRF均高于常规放射治疗组，但无统计学意义。影响化疗疗效的原因可能有：⑴病例的选择：大多数学者认为Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌不必化疗。Geara等^［3］认为许多研究未能显示化疗对总生存率有益是这些研究中入选了Ⅰ、Ⅱ期患者。在他的研究中，绝大多数患者是Ⅳ期病例，提示化疗仅对有高危远地转移因素的病例有效。马峻等^［4］的研究亦提示新辅助化疗对中晚期特别是Ⅳ期鼻咽癌有肯定的增益作用。本研究中各组Ⅰ、Ⅱ期病例占26.9%～32.3%，而Ⅳ期病例只占10.8%～26.9%。⑵化疗疗效与化疗药物配伍、用药的强度和密度有关：目前，头颈部恶性肿瘤的化疗最常用的有效药物为顺铂、氟尿嘧啶、博来霉素等，用药的强度和密度主要体现在用药的剂量和化疗周期数上；在新辅助化疗有益的报道中化疗周期数大多在3个周期以上，而其它文献报道大多为2个周期。本组新辅助化疗也只用2个周期，而且还可能与新辅助化疗和同期化疗中顺铂与氟尿嘧啶均不在同一周内给药，使多药联合化疗的作用下降有关。除了上述原因造成化疗无效外，还应考虑下列原因：⑴化疗后放射治疗时间耽误；⑵化疗后难于发现最佳的放射治疗的体积，包括大部分患者的微小转移灶未被杀灭^［6］；⑶头颈部肿瘤干细胞治疗4周左右加速增殖，新辅助化疗引起细胞杀灭可导致类似结果，而肿瘤干细胞加速增殖使放射治疗所起的作用被消减^［7］；⑷化疗导致全身免疫功能下降，如果支持治疗不够，可引起营养不良、贫血、卡氏评分下降，从而影响疗效。

　　鼻咽癌放射治疗过程不可避免引起急性放射反应和远期并发症,化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也不同程度地对局部或全身器官造成损害，包括骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、静脉炎、粘膜反应、肾功能损害、心脏毒性等。放射治疗和化疗的协同、叠加作用或化疗的增敏作用，可能加重正常组织的放射性损伤。Chan等^［7］报道的新辅助化疗加放射治疗与单一放射治疗引起的粘膜炎无差异。本组结果与之相符，放射治疗配合化疗未增加患者放射性口腔粘膜炎和骨髓抑制，但化疗明显增加胃肠道反应。另外，大剂量组2例因发生急性肾功能衰竭，暂停放射治疗，其余患者经消炎和对症支持治疗后顺利完成放射治疗。同样，放射治疗合并化疗未增加张口困难和放射性脑病远期并发症的发生率。

　　综上所述，本组研究表明鼻咽癌放射治疗配合新辅助化疗或同步化疗较常规放射治疗均未能提高生存率和局部控制率。鼻咽癌配合化疗的适应证及方法学中的药物配伍、用药时间及药物强度的选择有待于基础和临床的进一步研究。

　　基金项目：福建省卫生厅科研基金资助项目（90C03）

参考文献

　　1，林祥松, 陈明同, 林成. 不分割放射治疗加化疗综合治疗鼻癌, 中华放射肿瘤学杂志, 1991,5:209-211.

　　2，严洁华, 潘国英. 鼻咽癌. 见:谷铣之,殷蔚伯,刘泰福,等主编. 肿瘤放射治疗学.北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社, 1993. 443-479.

　　3，Geara FB, Glisson BS, Sanguineti G, et al. Induction chemotherapy followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with advance nasopharyngeal carcinoma. Cancer, 1997, 97: 1279-1286.

　　4，马峻, 闵华庆, 洪明晃. 鼻咽癌化疗与放疗的联合应用. 见: 闵华庆, 主编. 鼻咽癌研究. 广州: 广东科技出版社, 1998. 249-259.

　　5，Chua DT, Sham IS, Choy D. Preliminary report of the asian-oceanian clincal oncology assciation randomized trial comparing cispaltin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group. Cancer, 1998, 83: 2270-2283.

　　6，Cheng SH, Jian JJM, Tsai SYC, et al. Prognostic features and treatment outcome in loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma following concurrent chemotherapy and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 41: 755-762.

　　7，Chan ATC, Teo PML, Leung SF, et al. A prospective randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 33: 569-577.

收稿日期：1999-12-25