前列腺癌的神经内分泌分化和粘液分化

中华泌尿外科杂志 1998年第11期第19卷 论　著

作者：江昌新　谭郁彬　曹孟勋

单位：300070 天津医科大学病理教研室(江昌新、谭郁彬)；铁道部第十八局中心医院(曹孟勋)

　　关键词： 前列腺肿瘤；癌

　　摘要　探讨前列腺癌的神经内分泌分化和粘液分化与肿瘤分化程度及预后的关系。采用组织化学和免疫组织化学方法对63例前列腺癌进行研究。其中腺癌60例(高分化11例，中分化14例，低分化17例，未分化18例)，粘液癌3例。对照组为良性前列腺增生症(BPH)21例。结果：CgA的检出率：BPH＞癌旁组织＞癌组织，并随癌组织分化程度的下降，其检出率逐渐下降。神经内分泌细胞(NEC)密度的统计却显示相反的结果：BPH＜癌旁腺体＜腺癌，并随分化程度的下降其密度逐渐增加，以未分化癌最高。一些腺癌的腺腔和癌细胞胞浆中见到粘液分布，其总量均少于病变组织的25%。本组前列腺腺癌伴粘液分化与其病变组织中NEC检出率呈正相关，而与NEC密度呈负相关关系。结果提示：前列腺在癌变过程中可向两个方向分化，却表现相似的对内分泌治疗不敏感，更差的预后和更高的死亡率。

　　 　Neuroendocrine differentiation and mucinous differentiation in prostatic adenocarcinoma　Jiang Changxin,Tan Yubin,Cao Mengxun.Department of Pathology,Tianjin Medical University,Tianjin 300070

　　Abstract　A morphologic study by means of histochemical and immunohistochemical techniques was performed on 63 cases of prostatic adenocarcinoma,of which 60 were adenocarcinima (highly differentiated 11,moderately differentiatied 14,low differentiated 17,undifferentiated 18),the other 3 being mucinous adenocarcinoma.The positive rate of CgA was higher in benign hyperplasia prostatic tissue than that in paracancer and in the adenocarcinoma tissue.The density of NEC was the lowest in benign hyperplasia,inceasing as the degree of differentiation decreased,being the highest in undifferentiated carcinoma.The interesting thing was that mucinous differentiation could be seen in the cavity of carcinomatous glands and in the plasma of carcinoma cells in some of the prostatic adenocarcinoma.There was a positive correlation between the mucinous differentiation rate and the NEC positive rate,but not the NEC density.It was concluded that the neuroendocrine differentiation and the mucinous differentiation might be two of the monitor indices in assessing the diagnosis and in predicting the treatment effect and prognosis in prostatic adenocarcinoma.

　　Key words　Prostatic neoplasms　　Carcinoma

　　 　　已经知道在前列腺癌(Pca)的癌组织中有不同程度的神经内分泌细胞(NEC)分布。有些研究还在癌组织中观察到粘液，表现为粘液癌或粘液分化。这些变化的生物学意义仍不十分清楚^［1～9］。我们采用组织化学、免疫组织化学方法观察Pca组织中的神经内分泌分化和粘液分化及其之间的相互关系，探讨其在肿瘤发生、分化、预后中的可能作用及其临床意义。

　　材料和方法

　　材料来自本教研室1984～1993年间外科手术切除、刮除或粗针穿刺的送检标本。经病理确诊的Pca 63例，其中腺癌60例(高分化11例，中分化14例，低分化17例，未分化18例)，粘液癌3例。对照组为良性前列腺增生症(BPH)21例。标本均经常规石蜡制片，行组织化学染色：HE、高碘酸-无色品红法(PAS)，爱先蓝法(AB，pH2.5)。免疫组织化学染色：所用抗血清为兔抗人铬粒素A(CgA)；5-羟色胺(5-HT)，S-100蛋白，神经元特异性烯醇化酶(NSE)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，降钙素(CT)和鼠抗人神经丝蛋白(NF)，生长抑素(SS)，前列腺特异性抗原(PSA)等。

　　免疫阳性NEC计数：选腺癌的癌组织、癌旁组织和BPH的增生腺体中NEC密集区域，在×400(HP)光镜下，计数NEC的绝对数，每例选10个视野，求其平均值，以阳性细胞个数表示各种病变组织中NEC的密度，1～10/HP为(+)，10～20/HP为(++)，＞20/HPF为(+++)。

结　　果

　　一、临床资料分析

　　本组病例多为老年男性，Pca平均年龄为69.6岁，BPH平均年龄为70.4岁，无显著性差异。临床检查前列腺呈单侧结节状肿大的比例在Pca为30%，BPH为10%，未分化癌的结节状肿大的比例为17%。粘液癌则均表现为弥漫性前列腺肿大。

　　二、病理组织学观察

　　本组Pca 60例，粘液癌3例。腺癌依组织结构和细胞形态的异型性，又分为高、中、低、未分化四型。高分化腺癌为不规则的腺样或乳头状，中分化腺癌为极不规则的腺管状或腺泡，低分化腺癌部分为小腺管、筛状结构(筛状癌)或散在分布的癌细胞，未分化癌中无腺样结构，癌细胞单个或三五成团地散在于间质中，呈软癌或硬癌样。粘液癌组织中见大量粘液，癌细胞排列成筛状或成团漂浮在粘液中。上述癌组织旁可见增生、不典型增生的腺体和增生的平滑肌和纤维组织。

　　本组BPH均选以纤维肌腺瘤样增生为主的病例，有些间质中见不等量慢性炎细胞浸润。

　　三、免疫组织化学观察

　　1.CgA、5-HT免疫阳性细胞的分布：Pca和BPH病变组织中CgA、5-HT等免疫阳性细胞的分布见附表。这些NEC散在于各种排列的癌细胞间并与癌细胞紧密相邻或穿插在良性、不典型增生的腺上皮间或腺上皮与基底膜之间。这两种NEC的检出率在BPH明显高于癌旁组织和癌组织。并随癌组织分化程度的下降，其检出率逐渐下降。以不同病变区域单位面积中NEC绝对数表示其密度的统计却显示相反的结果：增生腺体的密度最小，癌旁腺体中等，至腺癌组织则随分化程度的下降其密度逐渐增加，以未分化癌最高。

附表　前列腺癌、良性前列腺增生症中的NEC检出率(%)和密度

　　2.S-100、NSE、NF和ACTH免疫阳性神经纤维和细胞的分布：Pca和BPH病变组织中见程度不同的S-100、NSE、NF和ACTH免疫阳性神经纤维和细胞。其中S-100检出率(81%和100%)最高。NSE(46%和10%)次之，仅4例癌旁组织中见NF阳性纤维和2例癌旁组织中见ACTH阳性纤维，其中1例同时在癌组织中见阳性细胞。这些免疫阳性神经纤维和细胞在BPH多分布在间质；在Pca多见于癌旁组织，癌组织中明显减少或缺如。未观察到这些免疫阳性神经纤维和细胞的分布、数量与病变分化程度之间的关系。

　　3.PSA免疫阳性表达：PSA免疫阳性物分布在增生腺体、癌旁腺体上皮和癌细胞的胞浆中。未见PSA和NEC表达之间的关系。

　　四、粘液组织化学染色观察

　　粘液癌3例在病变组织间质、腺腔和癌细胞胞浆中见到大量粘液。在前列腺腺癌的病变间质和癌细胞胞浆中亦程度不同地见到粘液分布，其总量均少于病变组织的25%。本组前列腺腺癌伴粘液分化随病变分化程度下降，其阳性率在高分化为73%、中分化为71%、低分化为47%、未分化为22%。与这些病变组织中NEC检出率呈正相关，CgA依次为82%、64%、56%和47%；而与NEC密度呈负相关，NEC密度依次为(++)、(++)、(++～+++)、(++～+++)。即：在粘液含量多的区域，NEC数量明显减少。这些粘液物质与粘液癌中的粘液一样显示程度不同的AB、PAS染色阳性。

　　癌旁腺体和BPH的间质、腺腔和上皮胞浆中均未见粘液。

讨　　论

　　一、前列腺良、恶性病变中的神经内分泌分化

　　较早的研究已经证实前列腺组织中存在有NEC，能分泌多种生物活性物质，在前列腺生长、分化和腺体分泌过程的自身稳定性调节中起重要作用(内分泌-旁分泌作用)。以后的研究在BPH和癌组织中均见到NEC，其检出率各异，并指出NEC的存在与癌的组织学特征有一定关系^{［1，3，4，7］}。本研究中CgA的检出率依次为BPH 90%、癌旁组织70%、癌组织65%。而且随癌组织分化程度的下降，检出率逐渐下降，此与文献报道的结果相一致^［1～4］。本研究还观察了单位面积中NEC密度：BPH最低，癌旁组织中等，癌组织最大，而且随癌组织分化程度的下降，密度逐渐上升，未分化癌的密度最高。这些现象提示，在Pca的癌细胞生长活跃区域中，NEC所产生的神经肽和内分泌激素可能有刺激Pca细胞增殖的作用。已有随访研究显示，Pca的NEC分化与疗效和预后密切相关。具有高浸润的前列腺，特别是具有NEC分化者对内分泌治疗不敏感，而且预后较差^［9］。

　　与CgA相比，5-HT的检出率和密度稍低，亦未观察到S-100、NSE、NF和ACTH等免疫阳性的神经纤维和细胞与Pca分化之间的关系。因此，也证实CgA是Pca的NE分化的有价值的标记物^［5］。

　　二、前列腺粘液癌和腺癌伴粘液分化

　　前列腺粘液癌是Pca的少见类型。一组1 600例Pca中仅见6例粘液癌，一组2 800例Pca的连续观察中仅见12例粘液癌^［8］。研究者指出：前列腺粘液癌在临床上均为进展期，并伴有很差的预后和高的死亡率。本组仅见3例粘液癌，其癌旁腺体和BPH的间质、腺腔和上皮 胞浆中均未见粘液。而在一些前列腺腺癌的腺腔和癌细胞胞浆中见到与粘液癌中粘液性质相同的AB或PAS阳性粘液物质。其总量小于癌组织的25%，称之为前列腺腺癌伴粘液分化。随访研究显示这些癌的预后较差，但它们是否进一步发展为粘液癌尚不十分清楚。

　　三、前列腺癌的粘液分化和神经内分泌分化之间的关系

　　本研究观察Pca的粘液分化和神经内分泌分化之间关系的结果显示：粘液分化和NEC检出率成正相关关系，而与其密度成负相关关系，即：粘液含量多的区域，NEC数量少。3例粘液癌中仅1例的癌组织中见极少量CgA阳性细胞，提示前列腺在癌变过程中可向粘液和神经内分泌两个方向分化，却表现相似的更差的预后和更高的死亡率^［9］。而这种少见的“双分泌”癌对激素治疗反应较差^［2，9］。

　　本研究结果提示：粘液分化和神经内分泌分化可作为前列腺良、恶性病变鉴别及Pca诊断、治疗效果、预后的监测指标，以弥补PSA监测之不足。

参　考　文　献

　　1　Noordzij AM,Weerden WM,Steenbrugge GJ,et al.Neuroendocrine differentiation in human prostate cancer.J Urol,1995,153∶268-276.

　　2　Voorde WV,Poppel HV,Haustermans K,et al.Mucin-secre-ting adenocarcinoma of the prostate with neuro endocrine differentiation and paneth-like cells.Am J Surg Pathol,1994,18∶200-207.

　　3　Bostwick DG,Dousa MK,Crawford BG,et al.Neuroendocrine differentiation in prostate intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma.Am J Surg Pathol,1994,18∶1240-1246.

　　4　Aprikian AG,Cordon-Cardo C,Fair WR,et al.Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign prostate and prostatic adenocarcinoma.Cancer,1993,71∶3952-3965.

　　5　Nakada S,Abrahamsson PA,Agnese D,et al.Correlation between serum and tissue studies of chromogrania A as a neuroendocrine marker in patients with carcinoma of the prostate.J Urol,1993,149 ［suppl］∶480-486.

　　6　Nagle RB,Petein M,Brawer M,et al.New relationships between prostatic intraepithelial neoplasia and prostatic carcinoma.J Cell Biochem,1992,16H∶26-29.

　　7　Bonkhoff H,Wernert N,Dhom G,et al.Relation of endocrine-paracrine cells to cell proliferation in normal,hyperplastic and neolastic human prostate.Prostate,1991,19∶91-98.

　　8　McNeal JE,Dvm JA,Villers A,et al.Mucinous differentiation in prostatic adenocarcinoma.Hum Pathol,1991,22∶979-988.

　　9　Cohen RJ,Glezerson G,Haffejee Z,et al.Prostatic carcinoma:histological and immunohistological factors affecting prognosis.Br J Urol,1990,66∶405-410.

(收稿：1997-12-01　修回：1998-08-07)