乳腺癌C-erb B-2癌基因与雌、孕激素受体的关系及预后意义
中国普外基础与临床杂志 1999年第1期第9卷 基本与实验研究
作者：幸天勇 杨金巧 周蕾蕾
单位：幸天勇 研究生，现在川北医学院附院普外科(南充 637007)；杨金巧 华西医科大学附属第一医院普外科；周蕾蕾 四川省人民医院普外科
关键词：乳腺癌；C-erb；B-2癌基因；雌激素受体；孕激素受体；预后
摘要 用LSAB免疫组织化学法检测245例乳腺癌石蜡标本C-erb B-2癌基因的表达。结果显示：该癌基因的过度表达与乳腺癌的临床分期晚、组织学分级高、腋窝淋巴结有转移、雌、孕激素受体缺乏及预后差有关。该癌基因的表达是乳腺癌中腋淋巴结状况之外的又一个独立预后因素。该基因表达的检测作为乳腺癌常规病理检查，可用于判断乳腺癌的预后及拟定术后治疗方案。
RELATIONSHIP BETWEEN C-erb B-2 ONCOGENE OVEREXPRESSION AND ESTROGEN RECEPTOR, PROGESTIN RECEPTOR IN BREAST CANCER AND ITS PROGNOSTIC SIGNIFICATION
Xing Tianyong, Yang Jingqiao, Zhou Leilei.
Department of Surgery, North Sichuan Medical College, Nanchong 637007
Abstract The overexpression of C-erb B-2 oncogene in breast cancer was examined in 245 cases with immunohistochemical techniques.The results showed that:①Significant associations of C-erb B-2 overexpression with high histological grade (P＜0.05), positive axillary node status (P＜0.05)， advanced clinical stage (P＜0.05) and the absence of hormone receptor(P＜0.05) were identified in breast cancer.②Overexpression of C-erb B-2 oncogene was related with 5-year and 10-year survival rate, and considered as a prognostic factor for breast cancer independent of axillary node status. Detection of C-erb B-2 oncogene overexpression could be arranged as a regular pathological examination in breast cancer.Combined with axillary node and estrogen receptor, progestin receptor status, the results can be used in determining the prognosis and planing the treatment programme in breast cancer.
Key words Breast cancer C-erb B-2 oncogene Estrogen receptor Progestin receptor Prognosis
本研究采用免疫组织化学法检测245例乳腺癌肿瘤组织及部分有肿瘤转移的腋窝淋巴结中C-erb B-2癌基因的表达，结合前期原有的雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)研究资料，分析C-erb B-2基因与ER、PR表达的关系，旨在探讨C-erb B-2癌基因在乳腺癌发生发展中的生物学作用及临床指导意义。
1 材料与方法
1.1 标本来源
本组245例乳腺癌肿瘤组织标本均来自1980～1991年华西医科大学附属第一医院诊治的乳腺癌病例，均为女性，平均年龄48.55岁。有5年预后随访资料者106例，5年以内死亡49例，生存5年以上(包括生存10年以上的35例)57例。
1.2 试剂与方法
C-erb B-2癌基因蛋白表达的免疫组织化学染色采用标记的亲和素-生物素系统法(LSAB)。 试剂均为DAKO公司原装，一抗选兔抗人C-erb B-2多克隆抗体(编号A485，批号061)，LSAB复合物(编号K9001，批号015011)。每批实验设阳性和阴性对照片。细胞膜呈棕色、细胞浆呈棕色或细胞膜和细胞浆两者均呈棕色为肿瘤细胞免疫组织化学染色阳性，肿瘤细胞阳性率＞50%为C-erb B-2过度表达阳性，＜50%为阴性。
雌、孕激素受体检测采用冰冻肿瘤组织直接荧光法〔1〕，ER、PR阳性细胞分别显苹果绿、桔红色荧光，癌细胞数≥50%呈荧光阳性的乳腺癌为ER、PR阳性病例。肿瘤组织切片HE染色再查病理类型。癌组织采用Motting-Han分级方法进行组织学分级：①根据细胞异型低、中、高分1、2、3度；②根据腺体形成＞75%、＜75%及＜10%分1、2、3度；③根据核分裂象平均＜1、 1～2及＞2个/高倍视野(计数10个高倍视野计算平均值)分1、2、3度。3项计分总和8～9度者为Ⅲ级，6～7度为Ⅱ级，3～5度为Ⅰ级。
1.3 统计学处理
本组资料采用中国医学百科全书医学统计学组软件包。
2 结果
2.1 乳腺癌病理类型与C-erb B-2过度表达的关系
染色阳性的细胞大部分为明确的细胞膜着色。在乳腺癌癌细胞呈阳性反应同时，周围正常乳腺导管及间质均为阴性，少数癌旁非典型增生导管上皮呈细胞浆型弱阳性反应。不同病理类型的乳腺癌与C-erb B-2过度表达的关系结果见表1。
表1 乳腺癌病理类型与C-erb B-2过度表达的关系
| 病理类型 |
C-erb B-2过度表达 |
| 病例数 |
阳性例数 |
百分率(%) |
| 浸润性导管癌 |
176 |
117 |
66.48 |
| 粘液腺癌 |
7 |
0 |
0.00 |
| 导管内癌 |
22 |
9 |
40.91 |
| 髓样癌 |
7 |
5 |
71.43 |
| 小叶癌 |
10 |
7 |
70.00 |
| 腺癌 |
15 |
6 |
40.00 |
| 其它 |
8 |
3 |
37.50 |
| 合计 |
245 |
147 |
60.00 |
| 2.2 C-erb B-2癌基因过度表达与乳腺癌临床特征的关系
结果见表2。
表2 乳腺癌临床特征与C-erb B-2过度表达的关系 |
| 临床特征 |
C-erb B-2过度表达 |
P |
| 病例数 |
阳性例数 |
百分率(%) |
| 组织学分级 |
| Ⅰ级 |
34 |
8 |
23.53 |
＜0.05 |
| Ⅱ级 |
103 |
65 |
63.11 |
| Ⅲ级 |
96 |
69 |
71.88 |
| 未分级* |
12 |
5 |
41.67 |
| 淋巴结转移 |
| 阴性 |
108 |
51 |
47.22 |
＜0.05 |
| 阳性 |
137 |
96 |
70.07 |
| 临床分期 |
| Ⅰ期 |
19 |
6 |
31.58 |
＜0.05 |
| Ⅱ期 |
130 |
74 |
56.92 |
| Ⅲ期 |
87 |
59 |
67.82 |
| Ⅳ期 |
9 |
8 |
88.89 |
| ER阴性 |
116 |
83 |
71.55 |
＜0.01 |
| ER阳性 |
104 |
47 |
45.19 |
| PR阴性 |
115 |
81 |
70.43 |
＜0.05 |
| PR阳性 |
104 |
50 |
48.08 |
| 生存时间 |
| ≤5年 |
49 |
40 |
81.63 |
|
| ＞5年△ |
57 |
27 |
47.37 |
＜0.05 |
| ＞10年 |
35 |
12 |
34.29 |
＜0.05 |
*12例未分级的病例有10例为不宜采用Motting-Han分级法分级的小叶癌和2例因肿瘤组织太少未分级；△包括10年以上生存病例数
3 讨论
3.1 C-erb B-2癌基因与乳腺癌发生发展的关系
C-erb B-2癌基因定位于人染色体Chr17q21上，参与细胞生长、分化的调节。本研究结果显示：恶性程度高且预后差的浸润性导管癌(66.48%)、髓样癌(71.43%)及小叶癌(70.00%)，该基因过度表达率更高；而腺癌(40.00%)较低；特别是恶性程度低、预后好的粘液腺癌，本组7例全为阴性表达，这与Porter等〔2〕的报道一致。有报道认为，C-erb B-2癌基因的表达与乳腺癌的组织学分级〔3〕、腋淋巴结状况〔4〕及临床分期晚有关〔5，6〕。本研究结果也显示该癌基因过度表达与乳腺癌组织学分级高、腋淋巴结有转移及临床分期晚有关。
C-erb B-2癌基因在乳腺癌原发灶与相应转移的淋巴结中的过度表达一致，结合该基因过度表达与肿瘤大小无关但与组织学分级有关，提示C-erb B-2癌基因主要与乳腺癌的发生相关，与其发展的关系不明显。而临床分期与C-erb B-2癌基因的关系是由该癌基因过度表达预示乳腺癌浸润性强，转移早所致。
3.2 C-erb B-2癌基因过度表达与ER及PR的关系
C-erb B-2癌基因过度表达与ER、PR的关系报道不一致。本研究表明，ER及PR阳性，该基因过度表达阳性率分别为45.19%和48.08%，ER、PR阴性者分别为71.55%和70.43%；C-erb B-2过度表达与ER、PR状况呈负相关(P＜0.001)。C-erb B-2表达为强阳性而ER、PR往往为阴性是由于C-erb B-2基因表达显示了细胞酪氨酸蛋白激酶系统的持续活性，从而不再需要内分泌调节，关闭了激素调控致ER、PR阴性。C-erb B-2的过度表达说明癌基因激活，使癌变细胞内癌基因数量、性质发生改变，导致受体结构的功能出现某些缺陷，抑制了乳腺癌依赖激素生长的特征，显示出癌细胞的分化降低和停滞，不能对内分泌治疗产生反应。Wright等〔7〕认为，ER阳性患者如果C-erb B-2过度表达阳性，它对内分泌治疗反应率可以从84%降至20%；如果ER阴性，C-erb B-2阳性，反应率可以从27%降至0。因此C-erb B-2表达与ER、PR优化组合，可能成为乳腺癌术后拟定治疗方案的重要依据，有望成为乳腺癌病理常规测定方法。
3.3 C-erb B-2癌基因与乳腺癌的治疗及预后
C-erb B-2基因的扩增和过度表达预示乳腺癌的预后差，在腋窝淋巴结已有转移的乳腺癌中这种预示作用尤为明显。在腋窝淋巴结未发生转移的乳腺癌中有不同看法，认为该基因的扩增和过度表达在腋窝淋巴结未转移时与乳腺癌预后无关〔8〕。本组106例有5年以上预后随访资料的病例(包括10年以上生存35例)分析表明，该基因过度表达预示乳腺癌预后差，腋窝淋巴结有转移及无转移的乳腺癌中这种预示作用均存在。这提示C-erb B-2癌基因的过度表达对乳腺癌的预后预示为一独立因素。将C-erb B-2基因表达状况与腋窝淋巴结是否转移相结合更能有效的判断乳腺癌的预后。
因此临床上可以把乳腺癌组织的C-erb B-2基因过度表达的检测作为常规乳腺癌病理检查，其结果与腋淋巴结状况、ER和PR状况联合运用于判断乳腺癌的预后及拟定术后更合理的治疗方案。对于C-erb B-2癌基因过度表达及腋淋巴结转移均呈阳性的乳腺癌患者，应加强术后放疗及化疗，以争取延长生存时间；而ER、PR阳性及C-erb B-2癌基因表达阴性且腋窝淋巴结未转移的乳腺癌患者，术后有待探讨以内分泌治疗为主，以减少放疗化疗副反应及减轻经济负担。
参 考 文 献
1 姚先莹. 乳腺疾病激素受体的研究小结. 四川医学， 1981； 2(1)∶69
2 Porter PL, Garcia R, Moe R, et al. C-erb B-2 oncogene protein in situ and invasive lobular breast neoplasia. Cancer, 1991; 68(2)∶331
3 Allred DC, Clark GM, Molina R, et al. Overexpression of Her-2/neu and its relationship with other prognostic factors change during the progression of in situ to invasive breast cancer. Human Pathology, 1992; 23(9)∶947
4 Zhou D, Dattifora H, Yokota J, et al. Association of multiple copies of the C-erb B-2 oncogene with spread of breast cancer. Cancer Res, 1987; 47(22)∶6123
5 May E, Mouriesse H, May-Levin F, et al. Human breast cancer: identification of populations with a high risk of early relapse in relation to both estrogen receptor status and C-erb B-2 over-expression. Br J Cancer, 1990; 62(3)∶430
6 Richard M, Elledge MD, Daniel R, et al. Estrogen receptor, progesteroner receptor and HER 2/neu protein in breast cancers from pregnancy patients. Cancer, 1993; 71(8)∶2499
7 Wright C, Niebolson S, Angus B, et al. Relationship between C-erb B-2 protein product expression and response to endocrine therapy in advanced breast cancer. Br J Cancer, 1992; 65(1)∶118
8 Borg A, Tandon AK, Sigurdsson H, et al. Her-2/neu amplification predicts poor survival in nodepositive breast cancer.Cancer Res, 1990; 50(14)∶4332
(1997-09-23收稿，1998-06-24修回)
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