乳腺癌化疗的进展与问题
CSCO2000年第四届学术年会
赵体平
关键词：乳腺癌；化疗；治疗；研究
乳腺癌化疗疗效近年来有较大提高。目前全身情况好，病灶范围不大的患者已有可能通过化疗而治愈。乳腺癌化疗疗效的提高是建筑在多种基础与临床研究成果的基础上：首先，通过分子生物学研究，我们已了解乳腺癌的发生发展过程，它是一个多步骤的过程，每一个阶段的进行都受到多种因素的影响，如基因缺陷的修补机制，促癌因素的代谢，癌基因的激活，抑癌基因的抑制等。而我们通过对信号传递的控制，就能影响肿瘤发展。如表皮生长因子基因HER-2/neu，它的表达蛋白是酪氨酸激酶的受体，有助于乳腺癌细胞生长，目前以人体HER-2/neu抗体herceptin阻断其作用，可抑制肿瘤细胞生长，已应用于临床。此外，药物学研究近年来也为乳腺癌化疗提供了不少新的不同作用机制，作为二线治疗也有较好疗效的药物。如作用于细胞微管蛋白的泰素和泰素蒂，抗代谢药物希罗达（capecytabrine），内分泌药物中新的芳香化酶抑制剂等。近年来乳腺癌药物研究的另一重要特点是由于认识到多药耐药性是一个复杂不易解决的问题，因此除了研究直接杀死乳腺癌细胞或抑制其生长的药物外，也研究了不少细胞生物作用调节剂等，除前述的Herceptin外，目前还有抑制基质金属蛋白酶（MMP）的BAY-129560，可减少肿瘤细胞穿破基底膜而转移的机会。由于若不能产生新生微血管提供营养，肿瘤生长不能超过2～4m，因此也探索了不少抑制微血管生长的药物，部分已进入临床研究阶段。此外，对乳腺癌化疗的给药方法，临床药理学也在大量病人中作了探索，如大剂量化疗，连续静脉滴注给药；多药联合化疗，序贯给药等，寻找疗效更高，给药方法更合理的治疗方案。
一、乳腺癌目前常用的化疗方案
目前最常用的乳腺癌化疗方案是以环磷酰胺（CTX）及5氟脲嘧啶（5Fu）与氨甲喋呤（MTX）或阿霉素（ADM）组成的方案。前者称CMF方案，后者称CAF方案。
CMF方案是由意大利米兰国立癌症研究所提出的。早期的CMF方案中，CTX是连续口服14天。1980年Bonadonna 研究绝经期后乳腺癌病人辅助化疗疗效较差的原因，认为是由于绝经期后病人年龄较大，用药往往不能足量，若每次实际用药量是预计用药量的85%以上，6年无复发生存率（RFS）在绝经期前是70.6%，在绝经期后是64.1%，区别不大。若每次实际用药量是预计用药量的65%以下，则6年RFS在绝经期前为45.9%，在绝经期后为49.5%，绝经期前病人疗效也较差。根据这个结果，Bonadonna认为CMF方案的疗效与药物在血浆中的高峰浓度关系较大。因此，Bonadonna修改了CMF方案，将CTX也改为间歇静脉注射。但是这个结论至今尚未完全肯定，因为药物高峰浓度持续时间并不很长，因此可能影响有限。目前有些学者认为连续口服CTX14天，由于每疗程中CTX总剂量较高，疗效略优（有效率48%∶29%p=0.003）( 中位生存期17月∶12月p=0.016) 。
ADM是目前治疗乳腺癌疗效最好的药物之一，CAF方案的疗效是否优于CMF方案？在不同化疗对象和化疗用途时，治疗效果是不同的。如在绝经期前，腋下淋巴结1～3个（+）的乳腺癌病人作为手术后辅助化疗，根据米兰国立癌症研究所的报道，CMF方案与CAF方案的长期生存率并无区别。但在治疗绝经期后已转移乳腺癌病人时，根据丹麦乳腺癌协作组的报道，在341例病人中，CAF方案的有效率（53%:36%p=0.002），中位进展时间（11.8 月:6.5月p=0.001）均优于CMF方案，但生存时间无区别。特别在有内脏转移的绝经期后乳腺癌病人中，应优先考虑使用ADM。ADM的缺点是累积剂量超过300MG/M2后，心脏毒性增加，不能长期用。近年来设计了作用机制相似，而心脏毒性较轻的米妥蒽醌，但据Esteban等在151例转移性乳腺癌病人中观察，含米妥蒽醌(CNF)方案的疗效（61.6%∶44.4%p=0.0004）中位有效时间（64周∶50周p=0.02）中位生存时间(74.4周∶51.4周p=0.015)均不如含阿霉素的方案（CEF）。CEF方案脱发较多而CNF方案骨髓抑制较严重。
在含ADM的化疗方案失效后，哪些化疗方案较合适呢？以往常用丝裂霉素，加长春酰胺及米妥蒽醌，但其疗效不超过20%。根据Kroger的研究，在ADM抗药后，客观有效率能超过20%者，仅连续静滴5Fu并合用甲酰四氢叶酸钙或泰素。在37例ADM抗药病人中，泰素加顺铂的有效率为44%，中位有效期为11.5月。在ADM抗药后，泰素加5Fu连续静滴及甲酰四氢叶酸钙，有报道有效率可高达60%，中位有效期8～10月。但再加铂类药物不能再增效。在ADM失效后，米妥蒽醌的疗效各家报道在4%～21%间。曾有报道希罗达口服的疗效可达36%，但尚需在更多病人中验证。此外，ADM抗药后，虽可考虑用大剂量化疗，但后者不良反应及与药物有关死亡率较高，因此不能优先考虑。
二、乳腺癌新化疗药
在乳腺癌新化疗药中，泰素及泰素蒂研究最多，因为它们是目前唯一能促进微管聚合，抑制微管解聚的化疗药。在泰素单药治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验中，泰素的有效率在25%～33%间。泰素蒂单药治疗阿霉素耐药的转移性乳腺癌患者，有效率在30%～44%间。在泰素问世以前，阿霉素是治疗乳腺癌疗效最佳的化疗药。因此泰素的疗效能否超过阿霉素是一个值得研究的问题。根据欧洲肿瘤研究及治疗协会(EORTC)在2000年2月发表的在331例转移性乳腺癌患者中，随机以泰素200mg/m2 3小时静脉滴注，或阿霉素75mg/ m2静脉推注，均每3周一次，连续7疗程以上的结果。阿霉素的有效率（41%:25%p=0.003）中位无进展时间（7.5月∶3.9月p＜0.001）均较泰素高。泰素失效后，阿霉素有效率30%。阿霉素失效后，泰素有效率16%，说明由于泰素具有新的作用机制，因此和阿霉素间交叉耐药的问题不严重。此外，由于阿霉素有心脏毒性，但泰素失效后仍有较高的有效率，因此以泰素作为第一线药物，失效后再用阿霉素是可以考虑的。
泰素的剂量在欧洲常用175mg/ m2，而美国常用225mg/ m2。美国癌与白血病组B曾随机比较以泰素175mg/ m2、210mg/ m2及250mg/ m2每三周静脉滴注一次，每次3小时的结果，高剂量组疗效未见增加，而三级以上白细胞下降多见。
由于泰素的疗效和白细胞下降等毒性与药物的药时曲线(AUC)无关，而与>0.05μMol/L的血浆浓度持续时间有关，因此临床试验研究能否以延长泰素滴注时间进一步提高疗效。NSABP-B26试验发现泰素250mg/m2 24小时静脉滴注与3小时静脉滴注相比，有效率高，骨髓抑制更严重，神经系统毒性小。但Holmes的Ⅲ期临床试验发现3小时静脉滴注与96小时静脉滴注的有效率和生存时间并无区别。目前临床上大多采用3小时静脉滴注，但无效的患者可以试用延长静脉滴注时间。
泰素与阿霉素合用可以提高疗效，但根据药代研究，由于泰素与阿霉素在体内的降解机制都是在肝内羟基化，泰素使阿霉素体内清除减少30%，使心力衰竭发生率增加20%，尤以泰素在阿霉素前3小时给药影响更大。泰素蒂与阿霉素合用后的毒性尚在观察中。泰素常与顺氯铵铂合用，但目前仅见Ⅱ期临床试验报道，有效率尚不稳定，在23%～85%间。
希罗达是5Fu的口服衍生物，经美国FDA批准可用于泰素及阿霉素治疗无效的转移性乳腺癌。希罗达先在肝内转换成5脱氧氟胞苷（5’DFCR），再在肝内或肿瘤内经胞嘧啶脱氨酶转换成5’脱氧氟脲苷（5’DFUR），因肿瘤中胞嘧啶脱氨酶含量比正常组织高，因此更多转换成活性成份。在Ⅱ期临床试验中，每天2510mg/m2分两次口服，连用14天后休息7天，有效20%，中位有效期8.1月，中位生存期12.8月，其疗效与5Fu连续静脉滴注相仿。主要的不良反应是手足综合症，少量患者有腹泻，约1/5患者有Ⅲ到Ⅳ级骨髓抑制。
Herceptin是抗乳腺癌HER-2/neu蛋白的单抗。表皮生长因子基因HER-2/neu的表达蛋白是酪氨酸激酶的受体，有助于乳腺癌细胞生长。约25%～30%乳腺癌患者可见到HER-2/neu基因高表达。特别多见于分化差，雌激素受体阴性，腋下淋巴结阳性的乳腺癌患者。在222例化疗失效，HER-2/neu高表达的乳腺癌患者（其中94%曾经蒽环类药物治疗，64%曾经泰素治疗，26%曾接受外周血干细胞或骨髓移植辅助下的大剂量化疗），以herceptin静脉滴注单药治疗，客观有效率为16%，中位有效期9.1月（2～26+个/月）。不良反应除了抗体治疗常见的过敏反应（发热，头痛，呕吐等），还有10例（4.7%）发生心力衰竭，其中9例曾经蒽环类药物治疗，可能因HER-2/neu表皮生长因子基因与心肌生长也有关。Herceptin的首剂剂量为4mg/kg，静脉滴注90min，以后每周给2mg/kg，静脉滴注30min。Herceptin与化疗合用可提高后者疗效，CTX+ADM的疗效自42%上升至65%，泰素的疗效自25%上升至57%。此外，在化疗取得完全缓解后，残余的少量肿瘤细胞往往是化疗不敏感的非增殖期细胞，应用herceptin治疗，理论上说应该更合理些。由于HER-2/neu蛋白在不患乳腺癌者中亦可表达，但强度仅1/100，因此用它的单抗治疗，可能不能完全避免损伤正常细胞。目前还在研究能否通过抑制信号传递系统而养活其基因转录来达到治疗作用。此外，也有研究以HER-2/neu蛋白作为疫苗，提高患者本身这方面免疫力。
三、乳腺癌化疗给药方法研究
要提高乳腺癌化疗疗效，摸索有效的给药方法，也是很重要的环苑。研究的总是很广，包括大剂量化疗，持续静脉滴注，联合化疗，序贯给药等。大剂量化疗是在粒细胞集落刺激因子，或外周血干细胞，或骨髓移植的帮助下，提高每次化疗剂量，以杀灭更多肿瘤细胞。在体外试验中，疗效与剂量呈正相关者，主要烷化剂和铂类，抗生素类ADM因有心脏毒性，剂量增加有一定限制，抗代谢类及植物类则剂量增加后疗效增加不明显。但是在临床上，剂量与疗效不一定呈直线型正相关，两者的关系可以呈曲线状，即达到一定剂量后，曲线趋向平坦，疗效继续提高有限，也不易达到能克服抗药性的剂量（1～310g）。
由于常规剂量治疗时的乳腺癌化疗疗效，在各种肿瘤中已是比较高的，大剂量化疗能否更提高疗效尚属疑问，或者有效率虽见提高，但自下而上期处长不多。而且乳腺癌是增生较慢的肿瘤，处于增生期的细胞不多，一次大剂量化疗杀死的肿瘤细胞数也会受到影响，特别在晚期乳腺癌患者，若大剂量化疗后仅能得到部分缓解，得益不一定很大，与体外试验仅以有限的肿瘤细胞数为作用对象，情况并不相同。大剂量化疗由于不易进行随机试验，对其使用价值不易评价，以往采用大剂量化疗的患者，往往是年龄较轻，一般情况好，能耐受大剂量化疗的不良反应。这些患者即使采用常规剂量，治疗疗效也会较好。一般来说，若常规剂量能得到完全缓解（CR），进一步给大剂量化疗，得益较大，若常规剂量仅能达到部分缓解（PR），改用大剂量化疗后，即使能得到CR，有效期也常不持久。最近美国M.D.Anderson肿瘤中心的Hortobagyi等发表78例手术中腋下阳性淋巴结10个以上，或新辅助化疗后，腋下仍有4个以上阳性淋巴结患者，随机接受8疗程CAF方案，或再加上自身骨髓支持下的环磷酰胺、鬼臼乙叉甙、顺氯氨铂大剂量化疗。中位随访6.5年后，3年无复发生存率（P=0.35）和3年生存率（P=0.23）两组均无差别。在NSABP B-25研究中，环磷酰胺剂量增加2-4倍，亦未能提高疗效。
另一个被采用过的给药方法是采用连续静脉滴注给药。使肿瘤细胞有更多时间接触化疗药，同时因避免了一次给药后出现的药物浓度高峰，可能会使毒性减少。在晚期乳腺癌患者中，曾被试验过的化疗药有去甲长春花碱96小时连续静脉滴注，CTX的连续静脉滴注，ADM的连续静脉滴注等，均未见到明显增效。
乳腺癌的给药方法，在20世纪70年代以前是采用单药治疗，有效率一般在20-30%间，1969年Richard Cooper报道CMFVP（CTX，MTX，5FU，VCR，强的松）联合化疗方案，经各家试用后，证实总有效可提高至60%，10%～15%患者可达到CR，疗效持续8～12月或更久以后多数治疗晚期乳腺癌的方案均采用联合化疗，但联合化疗时每一药剂量不可能用至足量，而根据Schabel体外试验研究，若药物剂量减少20%，有效率会下降50%，因此联合化疗尚不是最理想的给药方法。近年来也探索了多个高剂量化疗药单药序贯治疗，但是由于实体癌的生长是遵循Gompertzean曲线，即肿瘤数量少时生长较快，因此使用大剂量化疗虽然可使肿瘤缩小较多，但残留肿瘤生长加速，因此无复发生存期延长不多。为了抑制残留肿瘤生长加速，必须在短期内反复给以化疗打击，因此近年来不少化疗药采用每周给药，使治疗间歇期缩短，同时由于避免了血高峰浓度不良反应也可减少。如泰素蒂若每3周给药105-135mg/ m2，2/3患者出现严惩白细胞下降。若每周给药35～45mg/ m2，连用6周后休息2周，则仅发生Ⅲ度白细胞下降而不见Ⅳ度白细胞下降，但每周化疗能持续用多久，尚待进一步研究。
以上介绍了在各种基础学科研究成果的基础上，近年来乳腺癌化疗的进展。但是目前还是存在着不少有待探索及克服的问题。
作者单位：上海医科大学肿瘤医院
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