乳腺癌内分泌治疗的现状及应用策略

中华肿瘤杂志 1999年第4期第21卷 乳腺癌内分泌治疗诺华专栏

作者：宋三泰　江泽飞

单位：100039 北京，军事医学科学院三○七医院乳腺癌内科

　　根据国际医学数据服务公司IMS统计，内分泌药物在中国肿瘤药物市场所占份额仅为4%，美国为其6倍，欧洲市场高达11.5倍，即使与我国肿瘤发病谱相似的日本及台湾省也约占12%。这说明我国内分泌治疗与发达国家及地区相比还有很大差距。在我国广大医生及乳腺癌患者心目中，内分泌治疗还只是一个无足轻重的治疗手段，在临床如何合理使用内分泌治疗还存在很多迷茫及困惑。

　　内分泌治疗作为乳腺癌的一种重要治疗手段，有两种用途(图1)：(1)有具体病灶的治疗：如根治性手术前的新辅助治疗，复发转移后的解救治疗。(2)无具体病灶的治疗：如根治性手术后的辅助治疗，解救CR后的巩固治疗。而国内普遍情况是：(1)对有病灶的患者不敢单独用内分泌治疗。对其效果持怀疑态度，把它看作是辅佐搭配药，没有实用价值。(2)对根治性手术后的辅助治疗，情况相反。几乎人人都敢在化疗基础上加用三苯氧胺(TAM)，但究竟哪些患者应该用，用多大剂量，用多长时间，心中没数。(3)根本没有考虑患者属于哪种情况，需要不需要用药。只要患者有不适主诉，或有用药要求，就开一点TAM或甲孕酮。

图1　乳腺癌治疗的不同阶段

　　应该说乳腺癌的内分泌治疗经历了一百年的演变，已发展成为一个独立的治疗手段。由内分泌腺体的外科切除，发展到了内科药物治疗；由单独的雌、雄激素的添加治疗，发展到了抗雌激素、芳香化酶抑制剂、孕激素及促黄体激素释放激素类似物等多种不同机制的药物治疗；由盲目施治发展到在雌激素受体(ER)指导下的预见性治疗，如果选择ER(+)患者，有效率可达50%～60%。因此我们要有个转变观念，重新审视接受乳腺癌内分泌治疗的过程。

　　为了评价解救性内分泌治疗的效果，需应用与化疗一样的疗效标准。大家对可测量病灶的CR及PR都很熟悉，但是对可评价而不可测量的病灶比较陌生。1981年WHO提出了骨转移疗效评价的建议，CR：X线片及骨扫描都证实病灶全部消失至少4周；PR：溶骨性病灶体积缩减或再钙化，或成骨性病灶密度减低，维持时间都在4周以上；NC：因为骨病变发展缓慢，故需治疗8周后方能下“无改变”的结论；PD：病灶范围增大或出现新病灶。建议中强调骨的压缩、骨折及愈合不能作为评价疗效的唯一标准。

　　根据我们的体会，(1)骨转移应该4周做一次检查及评价。(2)骨骼X线片是评价溶骨性转移疗效的最佳手段。ECT无法比较治疗前后的细微变化，CT及核磁共振价格昂贵，观察比较的层次有限，不宜作为常规检查的内容。(3)氨基导眠能及甲孕酮有止痛作用；TAM应用过程中偶有疼痛加重的Flare现象，一定要定期拍摄骨骼片进行客观评价。(4)临床PR的主要表现是溶骨性病灶的再钙化，必须强调临床医生要亲自阅片，结合患者疼痛程度变化，一个病灶一个病灶地前后仔细比较，才能真正确定其治疗的效果。

　　胸水的判定也十分困难，甚至将其列为不可评价的病灶。但是恶性胸水也是乳腺癌患者常见的转移部位，所以在临床上不能象新药研究那样，把它们摒弃在外。我们的做法是：排除抽液及局部注药的影响，在全身治疗开始后，胸水完全消失持续4周以上为CR；胸水显著减少持续4周以上为PR。为了排除抽液的影响，务必在抽液后即刻重摄胸片作为疗前基线检查，绝对不能用抽水前的胸片去比较评价抽水后的治疗效果。

　　我们在同一标准衡量下，不难发现单独应用内分泌治疗与化疗的总体效果相当。对每个具体患者而言，接受任何一种治疗都有成功或失败的机会。不管内分泌治疗还是化疗，治疗1个月(周期)后，都可出现3种情况，针对3种情况应采取不同的处理办法。(1)好转：继续原来方案，即使到了CR后，还要重复原来方案进行巩固治疗，如果是内分泌治疗，则一直用到病变再次进展时停药。(2)进展：立即停止治疗，即使是ER(+)患者，也断然停用内分泌治疗。(3)稳定不变：因为SD也属无效之列，可以马上停用；如果犹恐剂量不足，可以重复1个月(周期)的原有治疗，但是到第2个月(周期)后还达不到PR，原则上要停药；如果患者采用的是内分泌治疗，又因久病折磨体力很差，或已无法更改合适化疗时，也可以低姑息地维持原来治疗。目前国外也在提倡，只要保证患者生活质量，即使SD也一直用下去。据说6个月的内分泌治疗后还可达到PR，而持续6个月以上SD患者的生存期与有效病例相近。

　　我们把以上的安排归纳成“效不更方，无效必改”八个字。据此对照发现在临床实践中有很多不尽合理的地方，所以提出处理复发转移病灶的四个不要：(1)不要先放疗，再内分泌治疗或化疗。因为放疗是局部治疗，解决不了“全身性疾病”的问题，改变不了全身播散的倾向，而放疗后的肿瘤消退，反而影响了内分泌治疗或化疗的疗效观察。但是脑转移的单纯放疗、椎骨转移脊髓压迫的急症放疗、全身治疗失败后的减症放疗、全身治疗有效部位的强化放疗还都应及时进行。(2)不要把各种有效手段堆加在一起治疗，否则难以安排有效后的巩固治疗。(3)如果骨转移疼痛不明显，患者经济也并不宽裕时，不要过早应用骨膦及核素治疗。因为前者没有抗癌作用，后者对骨骼外的病灶没有治疗意义，而应及早应用有全身抗癌作用的内分泌治疗或化疗。(4)不要为了减瘤目的切除体表的肿瘤结节。这跟局部放疗一样，切不净全身播散的背景，反而妨碍了全身治疗效果的评价；但如果通过活检取材进行ER或化疗药敏试验，选择全身治疗是十分有益的。

　　内分泌治疗与化疗之间怎样选择呢?有学者认为凡是ER和(或)PR(+)、术后无病间期较长、仅软组织或骨转移、既往内分泌治疗有效、绝经后患者可以采用内分泌治疗。我们体会，在迁延漫长的乳腺癌解救治疗过程中，化疗及内分泌治疗效果一样，内分泌治疗具有化疗无法比拟的独特优点，毒副反应显著减轻，生活质量充分改善，便于长期巩固治疗，缓解期能明显延长，甚至达数年之久。内分泌药物之间交叉耐药较少，一种药物失败后，还可试用另一种药物争取缓解效果。尤其是孕激素制剂更有提高食欲、改善一般状况的功能，对化疗困难的患者可优先安排内分泌治疗。

　　我们的常规做法是，对ER(+)患者应首选内分泌治疗，不要等反复化疗竭蹶不振时才采用内分泌治疗，这样也就丧失了内分泌治疗的最佳时机。对ER(-)或不明的患者先做化疗，一旦无效，又难以马上安排新化疗方案时，立即改用内分泌治疗。即使ER(-)，也还可争取10%以下的有效机会，如果用孕激素制剂还会再高些。倘若使用1个月后病变仍在进展，因为内分泌治疗阶段体质状况得到改善，正好养精蓄锐为新的一轮化疗创造了条件。

　　化疗和内分泌治疗不要两步并做一步走，尤其在解救治疗的初始阶段。因为化疗与内分泌治疗的联合应用并不能明显提高疗效，只是加速了有效手段的急剧消耗，浪费了一次日后还可能单独奏效的机会；或者是由于两者的相互干扰掩盖，无法确切分辨其真实反应，而混用了一种原本无效的手段，甚至还能误导日后的巩固治疗。更有甚者，有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于不活跃的G₁期，反而降低了化疗的敏感性。化疗与甲孕酮合用，虽可减少化疗的不良反应，但把甲孕酮这个单独治疗乳腺癌十分有效的方法，降为改善生活质量的药物显然太可惜。

　　在术后预防复发转移的辅助性内分泌治疗中，主要强调TAM的个体化问题。因为辅助治疗方案的设计思路都来自解救治疗的经验，而ER(+)患者的TAM解救有效率在50%～60%，ER(-)不足10%，故此我们推测，辅助性TAM治疗主要有益于ER(+)的术后患者。国外在1995年曾对淋巴结阳性的术后患者推荐常规治疗策略：(1)ER(-)患者不管是否绝经都用化疗。(2)ER(+)患者，绝经后用TAM，绝经前因为TAM后反馈刺激促性腺激素，难以拮抗增高的雌激素水平，而应该采用化疗或切除双侧卵巢。(3)老年的ER(+)或不明的患者用TAM。但国外还有很多人在做探索研究，该用化疗的患者加不加TAM；该用TAM的加不加化疗，结果纷繁复杂，有好有坏。而国内绝大多数医院没有随访制度，根本无法总结大组辅助治疗的经验教训，很容易把国外正在探索研究的内容都变成了我们的常规，造成了只要是术后乳腺癌患者，人人都可以化疗加TAM。

　　1998年5月Lancet上发表了早期乳腺癌协作组的文章。这是迄今为止抗癌药中最大的随机研究，患者总数达到3.7万人。他们的结果是乳腺癌术后辅助治疗，服用TAM 5年复发率相对减少42%，死亡率相对减少22%。对疗效起决定作用的是原发癌对激素是否敏感。凡是敏感的人，不论什么年龄，不论有无淋巴结转移都可受益；化疗后加用TAM也有好处；对侧乳腺癌发生率减少50%。与1995年推荐方案不同的是，ER(+)绝经前患者用药5年也是有效的；ER(+)患者完成正规化疗后，再序贯加用TAM还能得到更大的益处。已达成共识的还有，TAM的剂量与疗效关系不大，服药时间5年者肯定优于2年者，而现正在研究10年的结果。我们考虑，TAM并不是细胞毒作用，一旦停止治疗，肿瘤细胞又可能重新生长；而T_3-4或淋巴结转移≥4个的高危患者的肿瘤负荷，比低危患者相对要高。因此我们的做法是，低危患者10 mg，每天2次，连续5年；高危患者20 mg，每天2次，终生服用。

　　总之，我们应针对患者特点进行个体化辅助治疗。不是治疗越多越好，药费越贵越好。至少ER(-)的术后患者常规应用TAM并不是合理选择。

(收稿：1999-03-29)