乳腺癌家族聚集性的遗传流行病学研究——危险因素、分离比、遗传度分析

肿瘤 2000年第4期第20卷 基础研究

作者：贾卫华　王继先　李本孝

单位：贾卫华　王继先　李本孝（中国医学科学院中国协和医科大学，放射医学研究所 天津300192）

关键词：乳腺肿瘤；家族聚集性；遗传流行病学

　　摘要：目的　研究遗传因素在乳腺癌发生中的作用。方法　采用1∶1匹配的病例对照研究方法，从我国四个城市的主要医院收集了1996年10月～1997年1月间入院的乳腺癌新发病例及其对照计313对，并对其进行家系调查。采用Logistic回归分析方法进行乳腺癌危险因素分析。采用Li-Mantel-Gart法进行乳腺癌分离比的估算，采用Falconer回归法进行遗传度估算。结果　乳腺癌家族史是一显著的危险因素，且与其它因素之间存在广泛的交互作用。5.02%的病例具有乳腺癌家族史。先证家系中一级亲属的乳腺癌累积发病率为9.99%，大于二、三级亲属和非血缘亲属。分离比为0.0227±0.008，遗传度为35.6±5.8%。结论　遗传因素与乳腺癌发生危险显著相关，并可能加强其它危险因素的致癌作用。遗传模式遵循多基因遗传，在东西方种族之间，遗传机制可能存在差异。

　　中图分类号：　　文献标识码：A文章编号：1000-7431(2000)04-0245-04

A GENETIC EPIDEMIOLOGY STUDY ON FAMILY AGGREGATION FOR BREAST CANCER——ANALYSIS OF RISK FACTORS， SEGREGATION RATIO AND HERITABILITY

JIA Wei-hua

　　(Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College

　　(Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Tianjin 300192,China)

　　Tianjin 300192,China)

　　WANG Ji-xian

　　(Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Tianjin 300192,China)

　　LI Ben-xiao.

　　(Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Tianjin 300192,China)

　　Abstract：Objective　To evaluate the contribution of genetic factor to the occurrence of breast cancer.Methods　A hospital-based case-control study was conducted, in which 313 cases of breast cancer collected from the large hospitals of four cities from October 1996 to January 1997 were included, one non-cancer patient at similar age was selected to match each case, then pedigree survey was carried out. Logistic regression model and stratification analysis were used for analyzing the data. The methods of Li-Mantel-Gart and Falconer were used to estimate the segregation ratio and heritability.Results　Family history of breast cancer is significantly related to enhanced breast cancer risk, and it widely interacts with other risk factors. 5.02% of the breast cancer patients have family history of breast cancer, which is significantly related to enhanced breast cancer risk only in blood relatives, Accmulative incidence of breast cancer in first drgree relatives of patients is 9.99%, which is larger than that in second, third degree and non-blood relatives. Segregtion ratio is 0.021，the heritability among first degree ralatives is 35.6±5.8%.Conclusion　Genetic factor is significantly related to enhanced breast cancer risk. The genetic model of breast cancer belongs to polygenetics. Genetic mechanism of Chinese may be different from western women.

　　Key words：　Breast cancer;　Family aggregation；　Genetic epidemiology

　　乳腺癌是严重威胁女性生命与健康的恶性肿瘤，其发病率在世界范围内具有较大差异性(约4～5倍)。亚洲如中国、日本为低发区，西欧和北美为高发区。虽然大多认为东西方国民之间迥异的生活习惯是其发病率悬殊的主要原因，但移民流行病学结果还不能对此进行全面的解释，推测除环境因素外，遗传背景的不同也是其中原因之一。我国虽然是乳腺癌低发区，但近年来发病率也呈现迅速增高的趋势，因此，在我国开展乳腺癌易感性的研究工作，以对其病因学进行全面的了解，并最终用以制订相应的防治策略具有十分重要的意义。

　　对象与方法

　　一、研究方法　采用1∶1匹配的病例对照研究方法。病例和对照来源于我国南京、郑州、长沙、云南四个城市的地、市级以上医院。乳腺癌病例选择1996年10月～1997年1月期间入院的新发病例，全部为病理诊断。对照选择与匹配病例的年龄上下不超过5岁、同一时期住院的非肿瘤女性患者。共收集乳腺癌病例和对照321对，合格并用于分析者313对。

　　二、家系确定　把313名乳腺癌患者作为先证者，由此确定了313个先证者的核心家系(下称先证家系)。并以同样方法确定了313例对照人员的对照家系(下称对照家系)。

　　三、调查内容和方法　调查内容包括两大部分，一部分为因素调查，主要包括一般情况、月经及生育因素、雌激素使用情况、内分泌疾病史、放射接触史、个人生活习惯等40余项因素。另一部分为遗传调查，包括血缘亲属(父母两系、上溯两代、下溯一代的亲属)及非血缘亲属(为各血缘亲属的配偶)人数，曾患肿瘤名称，发病年龄，诊断时间，诊断级别等。所有材料均采用面询填表的方式。对亲属情况及其肿瘤发生情况，除调查本人外，还寻找众多知情人员和亲属进行调查，做到信息准确。

　　四、统计及分析　采用Foxpro(2.6b)建立数据库，使用STATA(3.0)、EPI、PPAP(3.0)软件进行分析。采用Logistic回归分析方法及分层分析方法进行因素分析。采用Li-Mantel-Gart法进行乳腺癌分离比的估算，先验法进行常染色体隐性遗传方式的检验，Falconer回归法进行遗传度估算。

　　结果

　　一、乳腺癌家族史与癌发生危险

　　在313例乳腺癌患者中，有16例(5.02%)具有乳腺癌家族史(一级亲属)，而在313例对照者中，仅有3例(0.96%)具有乳腺癌家族史，单因素分析结果其比值比(OR)为5.333 (95%CI=1.550-18.35)。多因素分析在调整其它因素后，其仍是一显著的危险因素，OR为3.905(95%CI=1.079-14.13)。另外，除乳腺癌家庭史外，其它因素如月经病史、乳房受伤史、人工流产史、内向性格、单侧授乳习惯等均与乳腺癌发生危险显著相关(见表1)。

表1　乳腺癌家族史与其它危险因素的OR值(多因素条件logistic回归分析结果)

　　二、乳腺癌家族史、肿瘤家族史与其它危险因素之间的相互作用

　　采用了分层分析的方法，把下列因素(见表2)作为分层变量，比较分层前后乳腺癌家族史和肿瘤家族史OR的变化。从表1可以看出，分层后乳腺癌家族史的OR值在发病年龄低(＜50岁)、晚育(≥27岁)、初潮早(≤14岁)、多次人工流产(≥2次)、授乳时间短(＜10个月)、肥胖、绝经前发病、生育子女少(≤2个)层中，由分层前的5.333分别升至8.887(P=0.040)、12.00(P=0.007)、13.53(P=0.014)、8.069(P=0.050)、12.637(P=0.016)、6.698(P=0.075)、8.818(P=0.040)、11.836(P=0.018)，且除肥胖外均具有显著性；而在另一层OR值均降低且变得不显著，提示乳腺癌家族史与上述因素有一定的交互作用。类似地，对肿瘤家族史也进行了分析，并得到了与上述相似的结果。看来，不仅仅是乳腺癌家族史，肿瘤家族史同样与上述因素有一定的交互作用。另外，还观察到肿瘤家族史与受到较大剂量医疗照射史之间可能的交互作用，因为在受到过较大剂量医疗照射史者中，肿瘤家族史的OR增至10.08(P=0.014)，危险增高了数倍之多，提示有肿瘤家族史可能使个体增加对辐射致癌的敏感性。

表2　乳腺癌家族史及肿瘤家族史分层分析结果

　　三、血缘亲属和非血缘亲属的乳腺癌、肿瘤情况分析

　　本研究不仅对血缘亲属进行了调查，而且还对非血缘亲属进行了调查，其目的是进一步确定遗传因素的作用，排除共同生活环境可能造成的乳腺癌家族聚集。研究表明，只有患者血缘亲属中的乳腺癌或肿瘤史才对其乳腺癌发生危险产生显著影响，OR分别5.333(95%CI=1.550-18.347)和1.882(95%CI=1.241-2.856)，而非血缘亲属的乳腺癌或肿瘤史对乳腺癌发生危险并无影响，OR分别为1.000(95%CI=0.062-16.074)和1.088(95%CI=0.683-1.735)，(以上各值均为单因素分析结果)。

　　四、先证者家系与对照家系亲属乳腺癌发病情况比较

　　从表3可见，先证家系中一级亲属的乳腺癌累积发病率为9.99%，大于二、三级亲属和非血缘亲属的累积发病率，后者分别为0.263%和0.450%；且只有在一级亲属中，先证家系的累积发病率显著高于对照家系，RR=5.27(95%CI=1.54～18.04)，其它各级亲属和非血缘亲属中未见显著性。

表3　各级亲属乳腺癌发病情况比较

　　五、简单分离分析与遗传度估算

　　根据病例来源和家系被确认的特点，以Li-Mantel-Gart法进行乳腺癌分离比的估算，先验法进行常染色体隐性遗传方式的检验。以Falconer遗传易患性阈值模型估计乳腺癌遗传度。结果表明乳腺癌分离比为0.0227±0.008，拒绝单基因隐性遗传的假设(单基因隐性遗传模式的分离比理论值为0.25)。乳腺癌患者一级亲属的遗传度为35.6±5.8%，二级亲属的遗传度为14.4±30.5%，一、二级亲属的加权平均遗传度为34.9±5.2%。

　　讨论

　　遗传因素是影响乳腺癌发生的重要因素之一。国外报道，一个女性如果其姐妹或母亲中有一人患乳腺癌，那么她患乳腺癌的危险就是一般人群的1.5～3倍，如果有2人或2人以上患乳腺癌，则她患癌的危险更高^［1～4］。提示有家族史的人有着高于一般人群的乳腺癌易感性。乳腺癌是一个种族差异非常显著的恶性肿瘤，资料表明，移居美国的中国人或日本人，虽然由于生活环境和习惯发生了改变，致使乳腺癌的发病率有所增高，但是仍低于当地人的发病水平^［5］，此结果提示可能有某种不同的遗传机制在发生作用。目前有关的资料虽并不多见，但日本研究已经提供了此方面的一些证据^［6］。为了研究我国乳腺癌的遗传规律，我们开展了一项遗传流行病学研究工作，包括从因素分析，到遗传模式探讨，到遗传易感性机理的研究，现得出了一些有意义的结果。

　　研究首先对乳腺癌家族史进行了分析。在单因素分析的基础上，进行多因素Logistic回归模型的拟合。结果在经过七个因素校正后，其OR值虽有所降低(由5.333降至3.905)，但仍是一显著的危险因素，其对乳腺癌发生中的作用并不是由混杂等偏倚所造成。

　　关于遗传因素与其它危险因素之间的交互作用，目前还未得到公认的结论。本研究采用了分层分析的方法，分析了遗传因素与其它危险因素之间可能的交互作用：把其它因素作为分层变量，比较分层前后家族史OR值的变化。研究结果提示遗传因素和其它危险因素之间存在着广泛的交互作用。那么，个体如果具有了乳腺癌的遗传背景，再加之获得了某些危险因素，如月经初潮年龄早、首胎生育年龄晚、生育子女少、授乳时间短、流产次数多、肥胖体型，则她患癌的危险就可能大大加强。另外，结果还提示乳腺癌家族史对50岁以前和绝经前发病者的意义可能更大，由于目前认为绝经前后患乳腺癌的病因机理有所不同，推测遗传因素可能主要参与了绝经前乳腺癌的发生。相似地，研究还观察到上述因素(除肥胖体型外)与肿瘤家族史也存在着一定的交互作用，是否不同的肿瘤遗传背景之间存在某些共同的遗传机制，这也是个值得深入研究的问题。

　　另外，本研究对家族史与电离辐射之间的相互作用给予了较大的关注。在受到较大剂量医疗照射史者中，肿瘤家族史OR值为10.08(P=0.014)，而未分层前仅为1.770(P=0.004)，危险增高了数倍之多。提示有肿瘤家族史的人对辐射致癌可能更为敏感。日本原子弹爆炸幸存者研究^［7］、我国医用诊断X线工作者乳腺癌研究^［8］均提供了相一致的线索。

　　在本研究中，5.02%的乳腺癌患者具有乳腺癌家族史(一级亲属)，在我国另一项关于乳腺癌遗传因素的研究中报道，有家族中的乳腺癌占到7.83%(18/230)^［9］。如果这两个研究所选取的乳腺癌病例有较广泛的代表性的话，估计我国乳腺癌中与遗传有关者可能占到5%～10%左右。日本有关的报道也在5%～10%左右^［10］。在美国，对乳腺癌多大程度上与家族史相关联，各家的估计相差较大，但一般认为有阳性家族史的乳腺癌病人的真实百分比可能界于6%～19%之间。看来，遗传相关乳腺癌在总乳腺癌中所占比例在东西方之间差异可能并不大。但是，在本研究的先证者家族中，没有发现有三人或三人以上患乳腺癌的家庭，提示具有明显遗传倾向、符合孟德尔遗传规律的家族性乳腺癌在我国乳腺癌中所占比例极小。美国的资料显示人群中显性乳腺癌相关基因突变的倾率估计为0.33 %，约占人群中乳腺癌病例的5 %。看来，东西方种族之间，虽然遗传相关乳腺癌在总的乳腺癌中所占比例相似，但其中遗传机制可能还不尽相同。

　　进一步的分离分析得出，乳腺癌的分离比为0.023，拒绝了单基因隐性遗传的假设(单基因隐性遗传的分离比理论值为0.25)。同时，研究得出乳腺癌一级亲属的遗传度为35.6 %，一级亲属累积发病率为9.99 %，大于二、三级亲属的累积发病率。为了防止亲属间共同生活环境影响给遗传度造成的高估，在研究中还调查了先证者家系和对照家系中的非血缘亲属乳腺癌发病情况，结果并没有发现先证者家系非血缘亲属中乳腺癌发病的显著增高，这样，就排除了共同生活环境所造成的家族聚集现象对遗传度估算的影响。另外，由于本研究中先证者近60 %还不足50岁，因此其女儿的年龄多在30岁以内，还未进入乳腺癌的高发年龄，发病数为零。因此在分离分析中采用同胞法进行分离比估算，避免使用先证家系和对照家系女儿的发病资料。应对核心家系继续追访，直至研究亲属全部度过发病高峰。

　　通过以上研究结果，推测我国乳腺癌属于多基因遗传模式，乳腺癌的发生是由遗传因素和环境因素相互作用的结果，遗传因素在乳腺癌中的作用可能较小，环境因素的作用较大。为了进一步研究我国乳腺癌的遗传学机理，探索其遗传本质，作者又对与人类肿瘤关系最为密切的p53基因、与乳腺癌遗传最为密切的BRCA1、BRCA2基因进行了研究，以期对我国乳腺癌的遗传规律有更为深入的了解。

　　致谢：南京市卫生防疫站、云南省卫生防疫站、湖南省劳动卫生研究所、及郑州市职业病防治所等单位放射防护科协助我们做了大量的工作，在此深表感染。

　　作者简介：贾卫华，女，博士，助理研究员。

　　参考文献

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　　［10］Inoue R, Fukutomi T, Ushijima T, et al. Germline mutation of BRCA1 in Japanese breast cancer families. Cancer Res,1995,55:3521

(收稿日期：1999-06-10；修回日期：1999-11-24)