乳腺癌治疗的回顾与展望

肿瘤 2000年第5期第20卷 述评

作者：沈镇宙　吴炅

单位：沈镇宙　吴炅（上海医科大学附属肿瘤医院　上海 200032）

　　中图分类号：R737.9　　文献标识码：A

　　文章编号：1000-7431(2000)05-0315-04

　　在过去的三十年中，乳腺癌的治疗取得了长足的进展。由于对乳腺癌生物学行为的不断认识，对各期乳腺癌开展了许多大规模的前瞻性临床研究，认识到乳腺癌局部治疗时应注重全身性的治疗。

　　一、原发性浸润性乳腺癌的治疗

　　(一)局部治疗

　　以手术为主的局部治疗仍是原发性浸润性乳腺癌治疗的主要方法之一。手术包括改良根治术、根治术以及在部分病例中开展保留乳房手术加术后放疗。局部治疗还包括了术后的辅助放疗及整复手术。随着对乳腺癌生物学行为的深入认识、病人在治疗决策中的积极参与以及全身治疗日益受到重视；现今乳腺癌的局部治疗已成为外科、放射诊断科、病理科、放射治疗科、内科、整形外科医师相互协作完成的一项工作。

　　1、改良根治术的盛行

　　Halsted的标准根治术至今已有一百多年的历史，这一术式极大地改善了乳腺癌的局部控制。其后，Patey和Madden分别提出了胸肌筋膜对乳腺癌的浸润生长有屏障作用的观点，并实施了保留胸大肌或保留胸大、小肌的改良根治术。为了清扫内乳淋巴结，Urban设计了扩大根治术，在Halsted的基础上，切断第二、三、四肋软骨，清扫内乳淋巴结。然而，随访发现，经过这些局部根治性术式，即使没有局部复发，也只有20%的病例存活超过20年。治疗失败主要原因还在于远处播散。因此，改良根治术已被认为适用于大多数的乳腺癌患者。几项前瞻性随机临床试验也证实了改良根治术与标准根治术疗效相同^［1，2］。当然，在原发灶为T2、T3，同时腋淋巴结有转移的病例中，根治术的生存率仍要高于改良根治术患者^［3］。

　　2、保留乳房手术加术后放疗

　　三十年前，一位外科医生如果不为乳腺癌患者实施全乳房切除，会被认为不负责任，拿病人的生命冒险。然而，经过一系列随机临床试验，保留乳房手术的安全性得到认可，并被广泛采用。上世纪60～70年代，人们开始认识到乳腺癌可能是一种易致全身播散的疾病，局部治疗和局部控制对病人的预后并不重要。

　　在保留乳房手术的临床试验中，几项大的前瞻性随机试验包括米兰试验(由米兰国立癌症研究院主持)^［4，5］、NSABP B-06计划(美国全国外科辅助治疗乳腺癌计划)^［6］以及EORTC试验10801(欧洲癌症研究与治疗组织)^［7］。结果显示，只要严格掌握指征，规范治疗计划，保乳手术和根治术可达到相同的生存率。主要的适应证包括病人年龄在70岁以下，肿瘤不超过3 cm～4 cm；手术方式为肿瘤广泛切除或象限切除(切缘距肿块边缘2 cm)。随访10年，保乳手术者局部复发率4 %～20 %，根治术者为2 %～9 %，但经过补救性的根治手术，局部复发并不影响生存率^［6］。

　　随机试验显示保乳手术后的放疗明显降低局部复发率^［8］，NSABP的一项报道显示，局切后不加用放疗的局部复发率为28.9%，而加用放疗后为7%。

　　3、乳房重建

　　多数乳腺癌患者的首选治疗仍是改良根治术。乳房重建对这些病人而言，能维持或恢复身体外形，改善生活质量。这项工作通常由整形医生完成。

　　根治术后的一期和二期重建具有相同的美容效果，一期重建手术的安全性也得以肯定，并不影响病人的预后及随访^［9］。乳房重建的方法主要有假体植入、组织扩张器及肌皮瓣转移修复。比较而言，背阔肌皮瓣和腹直肌皮瓣的副作用更小、更安全，美容效果更好，而且适用于胸壁已行放疗的病人^{［10，11］}。

　　4、腋窝处理

　　腋窝淋巴结清扫一直是浸润性乳腺癌根治性手术的重要组成部分，清扫腋淋巴结能提供预后参考，加强局部控制，并有助于提高生存率。已有研究发现，腋淋巴结清扫在预后方面的价值要大于治疗上的价值^［12］。清扫腋下群淋巴结即可提供较准确的预后信息，而且腋窝淋巴结跳跃性转移也非常少见^［13］。腋窝清扫有一定的并发症，诸如神经、血管损伤，上肢水肿，肩功能障碍，肋间臂神经感觉丧失等。随着腋淋巴结无转移病人中辅助性全身治疗的广泛开展及早期病例越来越多，腋淋巴结清扫的价值应进行重新评估。1992年起，David Krag首先报告了前哨淋巴结活检，应用染料或同位素的方法，其准确性可达95%以上。前哨淋巴结活检可用以筛选病例避免进行腋窝淋巴结清扫^［14］；前哨淋巴结活检的开展需要一定的设备条件及操作人员的严格培训。根据我国目前的情况，在缺乏相应设施及辅助治疗条件的医疗单位，不应盲目开展。

　　5、术后放疗

　　术后辅助放疗是指根治术后进行的胸壁、淋巴引流区的放疗。术后放疗能够加强乳腺癌根治术后的局部控制^［15］，尤其是腋淋巴结有转移的病人；而对生存率的影响不大^［16］；术后辅助放疗组引起的并发症甚至死亡率明显高于未放疗的病例。

　　(二)全身性辅助治疗

　　对于浸润性乳腺癌的生物学概念已有进一步了解，许多病人初诊时即可能有远处微转移，因此需要全身性治疗才能进一步提高生存率。改善局部治疗只能减少极少部分病人的远处转移。

　　过去20年中，大量前瞻性随机分组的临床试验提供的证据表明全身性辅助治疗确实提高了生存率。

　　1、辅助化疗

　　乳腺癌是一种对化疗较敏感的实体瘤。目前已经明确辅助化疗对提高生存率有帮助。早期乳腺癌治疗协作组(EBCTCG)^［17］报道了16 000例乳腺癌中，辅助化疗在年龄50岁以下的乳腺癌病人中，减少年死亡率26 %，而且多药联合化疗(如CMF方案)疗效优于单药化疗；辅助化疗最适用于腋淋巴结阳性、核分级高、微血管指数高的病例；坚持标准的化疗剂量，严格遵守化疗时间是影响化疗疗效的关键。

　　含蒽环类的辅助化疗与CMF方案比较，在总生存率上没有差别，但是腋淋巴结转移数≥4个时，含蒽环类的化疗疗效优于CMF方案^［18］。

　　新辅助化疗是一种用于手术、放疗前的辅助化疗，又称术前化疗、诱导化疗。主要用于局部晚期的乳腺癌。常用为含阿霉素的方案，临床有效率达60 %～70 %，10 %～15 %的病例可获得临床完全缓解。配合放疗、手术，局部晚期乳腺癌的局控率可达到70%^［19］；另外，使一部分病人有机会接受保乳治疗。新辅助化疗对生存率的影响有待正在进行的随访的结果。

　　辅助化疗中的研究方向是：①一些新的化疗药物应用于辅助治疗，如紫杉醇类(泰素、泰素蒂)，现已证明，阿霉素联合泰素在腋淋巴结转移数多的病例中，能够降低死亡率；②改变用药方案的研究，如提高剂量强度，已有报道将高剂量化疗用于新辅助化疗。

　　2、辅助性内分泌治疗

　　选择对内分泌治疗敏感的病人，给予毒性较小的内分泌治疗，同样可以达到减少复发与转移的目的。

　　(1)去势治疗

　　绝经前病人行双侧卵巢切除、外照射或服用GnRH类似物(如goserelin)均可达到去势的效果。在淋巴结阴性的病人中，去势后15年生存率为77%，而未作去势治疗者为71%；在淋巴结阳性患者中，去势治疗者15年生存率达42%，未去势者为29%，去势后每年减少死亡率为12.5%^［20］。同时，药物去势联合三苯氧胺在雌激素受体(ER)阳性的绝经前乳腺癌病人中的应用结果表明，其疗效甚至优于化疗。目前尚有待研究的问题是绝经前病例化疗与去势联合应用的疗效以及去势与化疗的顺序问题。

　　(2)三苯氧胺

　　三苯氧胺在绝经后ER阳性的患者中的疗效是肯定的。EBCTCG的研究报告中，三苯氧胺使≥50岁的乳腺癌患者年死亡率降低23%^［21］。在绝经前乳腺癌中，NSABP B-14^［22］和EBCTCG的研究均显示，ER阳性的病例，服用三苯氧胺5年，较对照组每年减少复发50%，无复发生存率及总生存率均高于对照组。三苯氧胺服用时间超过5年者，并不提高生存率^［23］。三苯氧胺还可减少对侧乳腺癌的发生。

　　(3)其它的内分泌药物

　　包括纯化的抗雌激素药物(如ICI 182，780)、LHRH(黄体激素释放激素)类同物、芳香化酶抑制剂，均可作为三苯氧胺失效后的二线治疗。同时，也有临床试验将上述药物应用于乳腺癌的一线辅助治疗。

　　二、复发及转移性乳腺癌的治疗

　　乳腺癌病人治疗后仍有20 %～30 %的远处转移。另外，有1 %～5 %的病人初诊时即发现有转移性病变。对于转移性乳腺癌的治疗目标有：①延长生存期，②提高生活质量，③治愈肿瘤。为完成上述目标，临床医师有必要完成以下工作：①准确的诊断，②预后分析，③对各种治疗方法的疗效进行预测，并评估毒性，④对每个病例实施个体化的治疗。因此，复发、转移性乳腺癌的治疗是因人而异的。

　　(一)内分泌治疗

　　主要适用于手术-复发间期长，转移灶位于局部、淋巴结、骨和软组织，以往内分泌治疗有效的病例；肿瘤内ER含量是预测疗效的最为客观的指标。

　　三苯氧胺仍然是首选的药物，中位有效期为12～18个月。而大多数转移性乳腺癌对三苯氧胺耐药，对于绝经前病人而言，可考虑使用去势疗法。目前，药物去势将可能取代手术与放疗去势，代表性的药物是LHRH类同物(如goserelin和leuprolide)。LHRH类同物与三苯氧胺联合运用，有效率达39%，疾病无进展生存期8.7个月，总生存时间2.9年^［24］。在绝经后转移性乳腺癌病例中，则可考虑使用芳香化酶抑制剂，以阻断周围组织中雌激素的合成。氨基导眠能因其副作用目前基本已被更为安全、更有特异性的芳香化酶抑制剂所取代。芳香化酶抑制剂主要分为非甾体类与甾体类。前者包括Anastrozole和Letrozole,Ⅲ期临床试验表明，这类药物尽管有效率较低，但25%左右的病例病情稳定，有1/3的病人受益，而该组病人中位生存期较对照组(甲地孕酮治疗组)延长，故Anastrozole和Letrozole可作为三苯氧胺耐药后的二线治疗药物^{［25，26］}。甾体类芳香化酶抑制剂包括Formestane和Exemestane,Ⅱ期和Ⅲ期临床试验发现，这类药物与甲地孕酮相比，在疗效上同样具有优势^{［27、28］}。

　　转移性乳腺癌的内分泌治疗正在酝酿着一场根本的变化。目前，有关上述新的内分泌治疗药物的疗效正在接受各种临床试验的评价。

　　(二)化疗

　　在实体肿瘤中，乳腺癌对化疗是敏感的。即使是以前曾经化疗过的转移性乳腺癌，化疗仍可起到一定效果。当然，相比内分泌治疗而言，化疗的毒副作用更大。在转移性乳腺癌中，单药的有效率超过20%的药物包括长春碱类、紫杉醇、蒽环类、抗代谢类。目前需要解决的问题是：①联合用药还是单药序贯疗法；②药物的剂量(包括剂量强度)；③化疗的疗程。

　　在造血干细胞支持下的高剂量化疗在美国开展较广泛，一些非对照的临床前期试验表明，20%的转移性乳腺癌病例无瘤生存长达5年。但高剂量化疗毒性高，费用昂贵，而且有一定的死亡率。况且，其价值需前瞻性随机试验的验证^［29］。

　　除了对传统化疗药物的深入研究，需要探索以下新的治疗策略：①针对雌激素-雌激素受体作用通道的新的内分泌药物，旨在进一步降低雌激素的合成，干扰激素与受体的结合。主要包括第三代的SERM(特异性雌激素受体调节剂)和Faslodex(一种纯化的抗雌激素药物)。有些药物已进入临床试验；②开发新的化疗药物，如干扰嘧啶核苷合成的Gemcitabine,拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂Camptothecuns,从Ⅱ期临床试验结果看，其疗效与传统的化疗药物相比未见明显优势，但可作为对传统化疗药物有耐药的病例的二线、三线药物，仍有一定的价值；③一些制剂本身无抗癌作用，但通过调节细胞活性及代谢途径，使化疗药物发挥更大的作用，如leucovorin增加5-FU在胸腺嘧啶合成中的摄取，该方案已在结肠癌中显示较好效果，其在转移性乳腺癌中的作用正在研究中^［30］。④通过一些全新的作用机制而设计的治疗方案，其中可能取得一些意想不到的成功：如血管生成抑制剂、免疫治疗、基因治疗及干扰细胞信号传导通路的治疗。已真正取得公认疗效的是Trastuzamab,这是一种针对C-erb-B2癌基因蛋白的单克隆抗体，临床Ⅰ、Ⅱ期试验显示，在C-erb-B2(Her-2/neu)高表达的转移性乳腺癌中，Trastuzamab单药有效率达15 %～20 %，与化疗药物联合应用(阿霉素、泰素、CTX等)，可以明显提高化疗的疗效^［31］；除与阿霉素联合应用可加重心脏毒性以外，该单抗无明显毒副作用，病人均可耐受。

　　作者简介：沈镇宙，男，教授。

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(收稿日期：2000-05-23)