慢性髓性白血病急性变时染色体变化的研究

　　中国医科大学学报2000年第29卷第3期

肖卫国　吕晓毅　翟明　平美也子　盐谷茂

　　摘　要　目的：探讨慢性髓性白血病（CML）急性变时染色体的变化及与预后的关系。方法：取20例CML病人急性变前、后外周血或骨髓液，处理后制片，Giemsa染色，G显带或R显带，在显微镜下摄影后配对、分析。结果：急性变前ph染色体阳性18例，阴性2例。急性变后19例附加出现了新的染色体异常。染色体数目异常超二倍体占15/20。附加出现的异常染色体中，＋8、＋19、＋22q－及i(17 q)中的1个或多个异常占13/20。4/20例在临床和血液学尚未出现急性变就出现了附加染色体异常。除2例失去随访外，其余急性变后均死亡，急性变后中位生存期2.2个月。结论：慢性髓性白血病慢性期（急性变前）出现ph以外的染色体异常提示预后不良。急性变后染色体数目改变以出现超二倍体改变者预后差。染色体核型改变以非随机同时出现＋8、＋19、＋22q-者提示预后不良。

　　关键词：慢性髓性白血病　急性变　染色体　生存期

　　ph染色体是第22号染色体长臂的部分缺失（22q－）,97%以上的慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）在慢性期和急性变期都可查到ph染色体，CML发生急性变时，在ph染色体的基础上又附加出现一些新的染色体异常，而且这些异常改变常常出现在临床和血液学变化之前。因此，染色体的异常改变作为白血病的诊断及预后的推定因子在临床上有着重要意义。本文对20例CML急性变后的染色体变化进行了分析，以期把握疾病变化和估计预后。

　　1　材料与方法

　　1.1　病例　以日本北里大学病院和中国医科大学第一临床学院CML急性变。病人20例为研究对象，其中男性15例，女性5例。年龄24～76岁。全部病例分别在慢性期和急变期常规进行了外周血、骨髓涂片及细胞组织化学检查，部分病例还进行了单克隆抗体的细胞标记测定。慢性期和急变期的诊断标准参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》，急性变后病型按FAB方案分类。

　　1.2　染色体检查　取经肝素处理的外周血或骨髓液0.5 ml，接种于含20%小牛血清的1640培养液中，立即收获或置37°C温箱中培养24 h，收获前加秋水仙素，终浓度为0.08 μg/ml,按常规收获制片，Giemsa染色，G显带或R显带。每例计数30个以上分裂中期细胞，选择显带良好者分析核型3个以上，异常核型在显微镜下摄影后配对。

　　2　　结果

　　2.1　全部病例除2例失去随访外，其余18例急性变后均死亡，平均生存期38.5个月，中位生存期34.2个月，急性变后中位生存期仅2.2个月。

　　2.2　20例CML发生急性变后除1例无法分型外，4例急淋变，15例急非淋变。

　　2.3　20例中ph染色体阳性者18例。急性变后除1例染色体无变化外，其余19例均附加出现新的染色体改变，见表1。

表1　20例CML急性变时一般临床资料

　　tab. 1　Clinical data of 20 cases with CML in blastic crisis

　　^*　早幼粒细胞2.4　从染色体数目上看，多数病例出现异常，主要表现为超二倍体，少数病例虽然在急性变时未出现数目变化，但其核型发生了改变（假二倍体）。20例中有4例在血液和骨髓形态学尚未出现急变征象前，染色体就出现异常，如例6：47，XY，t(9；22)，+8；例8：46，X，－Y，t(9；22)，+22q－；例9：46，XY，/47，XY，+C；例18：47，XY，t(9；22)，+C。

　　2.5　染色体核型的改变早于幼稚细胞危象的临床表现0.8～29个月（平均9.5个月）。20例中除2例ph染色体阴性外，其余都是在ph染色体阳性的基础上又附加出现新的异常，其中2例出现其它易位改变，易位的染色体包括X、No.7、17和22。2例发生染色体缺失，而绝大多数病例主要表现为染色体异常的增加或结构上的重排，其中13/20表现为+8、+19、+22 q－(双ph)和i（17 q）的一个或更多的改变。这些异常改变或单独或以一个非随机的形式组合出现，如+8；i(17 q)；+8，+19，+22q－(+ph)各3例。+ph；+8，+19；+19，+22q－(+ph)；+8，+19，i(17q)+22q－(+ph)各1例。

　　3　　讨论

　　CML急性变时，80%左右的病例除ph外还可出现新的染色体异常，最常见的改变有：+8，+19，+22q－(双ph)和i（17 q）等，约占所有异常改变的75%^［1］ 。本研究的20例中，急性变后19例均附加出现其它染色体异常，绝大多数表现为染色体的异常增加和结构上的重排，其中出现+8、+19、+22q－(双ph)和i（17q）者占13/20，与Kadam等的报告一致^［2］。本研究中有4例染色体的异常改变发生在血液学急变之前，这些提前出现的异常改变与文献报道一致^［3］。有学者认为，CML在慢性期附加出现染色体异常并不表示预后差^［4］。但本研究中的4例，从生存期上看，最短11.3个月，最长24.5个月，平均20.8个月，与慢性期未出现附加染色体改变的病例相比，平均生存期缩短22个月，提示CML慢性期出现ph以外其它染色体异常的病例可能预后不良。

　　CML急变时染色体数目的变化以超二倍体为多，本组中占15/20，与文献报道相似^［5］。而且发生超二倍体变化病例的平均生存期只有26.8个月，提示超二倍体改变的病例似乎比其它改变者预后差。

　　从核型的变化上看，本研究中生存期不足2年的7例中有5例核型变化中都有+19、+22q－（双ph）,而其中4/5的病例还伴有+8。由此可见，出现+8、+19、+22q－(双ph)者提示预后不良。关于i（17q）,观点尚未统一，有人提出含i(17q)者（特别是唯一改变时）预后特别好^［6］，本研究中出现i(17q)者4例，因例数较少，尚不能定论。

　　Y染色体缺失的发生率为5%～10%^［1］，有人认为这样的病例有可能推迟急性变，预后良好^［7］，本研究中出现1例-Y，本例在临床和血液学急变前染色体就出现了改变，急性变后又附加出现了+8、+19、和双ph，故生存期不足1年半，但也有人认为ph+男性的中位生存期与Y染色体的缺失与否无关^［8］。

　　综合文献及本研究资料表明，CML急性变时的染色体改变对估计预后可能有一定的帮助，但从本研究的急性变后生存期看，尚不能确定核型与预后的明确关系，两者的相关性如何有待于进一步探讨。

　　肖卫国（中国医科大学第一临床学院血液科，沈阳110001)

　　吕晓毅（中国医科大学第一临床学院血液科，沈阳 110001)

　　翟明（中国医科大学第一临床学院血液科，沈阳 110001)

　　平美也子（日本北里大学病院血液内科)

　　盐谷茂（日本北里大学病院血液内科）

　　参考文献

　　1，First international Workshop on Chromosome in Leukemia, I. Chromosomes in Ph-positive chronic granulocytic leukemia. Br J Haematol, 1978,39:305—309

　　2，Kadam PR,Nanjangud GJ, Advani SH, et al. Chromosomal characteritis of chronic meloid leukemia.A study of 100 patients in India. Cancer Genetics and cytogenetics, 1991,51(2):167—171

　　3，Editorial. Chromosome and leukemia.Lancet 1978,2:823—824

　　4，Rowley JD. Ph-positive leukemia, including CML. Clin Haematol,1980,9:55—86

　　5，Sonta S,Sandgerg AA. Chromosome and causttion of human cancer and leukemia xXIX, Futher studies on karyotypic progression in CML. Cancer,1978,41:153—163

　　6，Olah E,Rak K. Prognostic value of chromosomal fingdings in the blast phase of PH-positive chronic myeloid leukemia. Int J,Cancer,1987,27:287—295

　　7，Waddell CC,Brown JA,Zelnick PW,et al. Association with 45 XO Philadelphia chromosome karyotype and prolonged survival. Arch Intern Med,1980,140:270—271

　　8，Lawler SD,Lobb DS,Wiltshire E. Philadelphia chromosome positive bone marrow cells showing loss of the Y in males with chronic myeloid leukemia. British journal of Haematology,1974,27:247—25