MAC预处理方案在慢性粒细胞白血病异基因骨髓移植中的应用

中华血液学杂志 1998年第8期第19卷 研究报告

作者：贾永前　羊裔明　刘霆　吴谨绪　贺建清　朱焕玲　孟文彤　邓长安

单位：610041　成都,华西医科大学附属第一医院血液科

　　我们用MAC(马法兰、阿糖胞苷和环磷酰胺)方案和短程移植物抗宿主病(GVHD)预防,对2例慢性粒细胞白血病(CML) 患者行异基因骨髓移植取得较好疗效。

病例和方法

　　1　病例　2例患者均为CML慢性期。供者分别为同胞姐、弟。供、受者间HLA配型(A、B、DR、DQ及混合淋巴细胞培养)完全相合。2例供、受者基本情况如下。

　　例1，男，31岁。病程9个月，移植前化疗：马利兰 4～6mg/d×20天，羟基脲2～4g/d×8个月。移植前外周血 Hb 147.5g/L, WBC 7.65×10⁹/L， BPC 102×10⁹/L；骨髓增生程度明显活跃，粒∶红=4.68∶1，原粒+早幼粒0.04，巨核细胞412个/片；Ph染色体100%，血型A型，血清巨细胞病毒(CMV)抗体阴性。

　　供者1，男，23岁。血型AB型，血清CMV抗体阴性。

　　例2，男，27岁。病程3个月，移植前化疗：羟基脲2～6g/d×2个月，移植前外周血Hb 104.25g/L，WBC 2.7×10⁹/L，BPC 84×10⁹/L；骨髓增生程度活跃，粒∶红=1.6∶1，原粒+早幼粒0.02，巨核细胞数143个/片；Ph染色体100%，血型O型，血清CMV抗体阴性。

　　供者2，女，32岁。血型A型，血清CMV抗体阴性。

　　2　预处理方案　马法兰168.0～176.5mg/m²，-5天上午10时口服；阿糖胞苷1?000mg*m^-2*d^-1，持续静滴，-4、-3和-2天；环磷酰胺60mg/kg静滴,-3天、-2天上午10～12时。 预处理期间大量补充液体 (?4?000ml*m^-2*d^-1)、 碱化尿液、保持排尿通畅。预处理前2周给予脾区放疗(300cGy×3)。

　　3　骨髓的采集和回输　采集前3周开始为供者自体储血600ml。从双侧髂前、髂后上棘多点穿刺抽吸采集骨髓。经6%羟乙基淀粉去除红细胞后立即输注给受者。骨髓单个核细胞(MNC)的回收率分别为70%和75%。例1、例2实际输注单个核细胞总数分别为1.6×10⁸/kg和3.8×10⁸/kg。输注前静注地塞米松20mg。

　　4　GVHD的预防　甲氨喋呤(MTX)和环孢霉素A(CsA)联合短程用药。MTX 10mg/m²， 静滴， +1天、+3天、+6天和+11天。CsA 3mg/kg，静滴(?3h)，12小时1次，-1天～＋1天；1.5mg/kg，静滴(?3h)，12小时1次、＋2天～＋14天;＋15天改为口服，剂量6mg*kg^-1*d^-1。用药过程中，密切监测CsA的血药浓度,使CsA全血浓度维持在100～200μg/L。2例患者均于＋60天停药。停药时剂量为200mg/d。

　　5　支持治疗　受者移植期间住入层流病室, 无菌饮食和无菌护理。定期输注红细胞和血小板，维持血红蛋白在85g/L以上，血小板在15×10⁹/L以上。 全部血液制品均经⁶⁰钴照射(20Gy)处理。移植期间常规给予静脉或口服无环鸟苷及间歇给予静脉丙种球蛋白。＋21天开始口服复方新诺明。

　　6　预处理相关毒性的评定　按文献［3］标准评分。

结　　果

　　1　MAC 方案对骨髓的毒性作用以及早期植活情况+7天左右外周血白细胞计数降至0;血小板计数亦在＋3～＋7天达最低值(4×10⁹/L)。0天骨髓涂片及活检示增生极度低下,仅见少量残存粒系前体细胞及网状细胞。+18天左右粒细胞总数恢复至0.5×10⁹/L或以上，血小板计数恢复至20×10⁹/L或以上的时间分别为＋28天和＋39 天。通过对血型和染色体的连续观察，证实2例受者均早期植活。但骨髓和外周血均表现为嵌合型，且Ph染色体仍持续存在并随着血象的恢复有逐渐增多的趋势。其移植后骨髓Ph染色体最高达40%。此结果显示，MAC方案对CML干细胞似无根除性作用。

　　2　GVHD及移植物抗白血病效应

　　2.1　例1、例2分别于停CsA后20天及30天发生GVHD，表现为发热、皮疹、黄疸及腹泻。例1为Ⅱ～Ⅲ级,例2为Ⅰ～Ⅱ级。分别经甲基泼尼龙或地塞米松治疗后好转。2例患者均发生慢性GVHD，例1表现为顽固性口腔溃疡和干燥综合征,历时约2年;例2表现为轻度的口干、眼干症状,历时约1年。以皮质激素和对症治疗为主。

　　2.2　例1发生急性GVHD期间出现骨髓明显受抑。外周血白细胞从4.8×10⁹/L降至0.25×10⁹/L，血小板从106×10⁹/L 降至10×10⁹/L。骨髓涂片及活检示增生低下， 造血面积减少(?20%)，出现灶性坏死、渗出和小淋巴细胞浸润，巨核细胞数目减少。随着GVHD被控制, 患者血象和骨髓象均逐渐恢复正常。例2虽未观察到类似的骨髓受抑现象,但2例患者在发生GVHD后其Ph染色体阳性细胞均持续减少，例1至移植后180天，例2至移植后150天,Ph染色体完全消失，血型和染色体亦从嵌合型转为供者型。随访至1998年5月，2例患者已分别无病存活3年半和2年。

　　3　预处理相关毒性(RRT)　预处理及预处理后2周期间,2例患者仅有轻度RRT发生。表现为肝功异常(Ⅰ级)、口腔溃疡(Ⅰ级)和腹泻(Ⅰ级)。未观察到明显的心、肾、膀胱、肺及中枢神经系统毒性。

讨论

　　我们用MAC方案作为CML的预处理，2 例患者均很快植活并呈嵌合状态。随着GVHD的发生，2 例患者均从嵌合状态转为完全供者骨髓,其中1例已持续缓解 3年半。MAC方案最早由乔振华等^［1］报道用于急性白血病自体骨髓移植的预处理并取得了较好的疗效。我们使用的剂量尽管已高于原方案，但其对CML 的作用具有一定程度的非骨髓去除性特性,即明显的Ph¹(+)细胞残存和嵌合状态。 该方案的显著特点是预处理RRT较低,主要表现为胃肠道症状及一过性肝功能损害。本组2例患者均未观察到严重的RRT发生。这与乔振华等^［1，2］的报道基本一致。

　　GVHD的发生对CML 异基因骨髓移植后的长期无病存活有显著的影响。Horowitz等^［3］对750例CML异基因骨髓移植进行总结，发现未发生GVHD的患者的复发的相对危险度(RR)比出现GVHD的患者高4倍以上。近年来，在CML移植后复发时输注供者淋巴细胞获成功的经验,更进一步证明了异体淋巴细胞所介导的免疫反应对CML 移植后的长期无病存活具有决定性影响^［4］。因此，CML成为应用非骨髓去除性预处理方案的理想适应证之一。我们采用MAC方案加短程CsA和MTX预防GVHD, 成功地避免了患者在移植早期发生严重的GVHD, 其残存的Ph¹ (+)细胞随着后期发生的GVHD而完全消失。这一初步结果提示， MAC方案作为CML异基因骨髓移植一种新的预处理方案,通过降低移植相关毒性及保留合理的GVL效应,可能有助于进一步改善移植后的总体生存率。但这尚待进一步的验证。

参 考 文 献

　　1　乔振华,王椿, 张金梅，等. 用大剂量马法兰、环磷酰胺和阿糖胞苷作自体骨髓移植的预处理. 中华血液学杂志, 1993，14:584-586.

　　2　乔振华,张辉, 王椿，等. MAC方案预处理骨髓移植的相关毒性. 中华血液学杂志, 1995，16:535-536.

　　3　Horowitz MM,Gale RP,Sondel PM,et al.Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation.Blood,1990,75:555-562.

　　4　Flowers ME,Sulliva KM,Deeg HJ.Graft-versus-host reactions:antileukemia effects of donor T cells.Transplant Proc,1996,28:1184-1185.

(收稿：1997-06-17　　修回：1998-05-11)

(校对：张吉贤)