MAC预处理骨髓移植后白血病患者甲状腺及肾上腺皮质功能的变化

中华血液学杂志 1998年第8期第19卷 论　著

作者：马艳萍　乔振华　杨林花　张金梅　马梁明　高秀华　李蓉萍

单位：030001　太原市，山西医科大学附属第二医院

　　关键词： 白血病；骨髓移植；甲状腺；肾上腺皮质

　　摘要　目的：进一步了解MAC(马法兰、阿糖胞苷和环磷酰胺)预处理方案对白血病患者骨髓移植后内分泌功能的影响。方法：用放射免疫法测定了26例白血病患者用MAC方案预处理骨髓移植（BMT）前、后的甲状腺及肾上腺皮质功能。结果：所有患者BMT前甲状腺及肾上腺皮质功能均正常。BMT后1，3，6，12，24，36，48和60个月时，血清中促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇（Cr）的平均水平与BMT前比较无显著性差异（P＞0.05）；BMT后1，3及6个月，患者血清中促甲状腺素（TSH）水平较移植前升高（P＜0.01），7例患者发生甲状腺机能异常，其中6例在BMT后6个月内逐渐恢复正常。结论：MAC预处理方案对白血病患者肾上腺皮质功能无明显影响；BMT后28％患者出现甲状腺机能异常，但可在6个月内恢复正常，无需给予甲状腺素替代治疗，不影响长期存活者的生活质量。

　　Changes of thyroid and adrenocortical functions after bone marrow transplantation with MAC conditioning regimen in leukemia patients　Ma Yanping, Qiao Zhenhua, Yang Linhua, et al. Second Affiliated Hospital, Shanxi Medical College. Taiyuan　030001

　　Abstract　Objective:To investigate the effect of MAC conditioning regimen on endocrine glands function in leukemia patients after bone marrow transplantation(BMT). Methods: Thyroid and adrenocortical functions were assayed by radioimmunoassay (RIA) in 26 leukemia patients before and after BMT. Results:All patients had normal thyroid and adrenocortical functions before BMT. As compared with that pre BMT, the median serum TSH levels were increased at 1,3 and 6 months post BMT(P＜0.01). This thyroid dysfuncions were found in 7 of 26 patients, 6 of whom were recovered at 6 months post BMT. Conclusion: There was little effect of MAC conditioning regimen on adrenocortical function. Thyroid dysfunctions were found in 28%of the patients after BMT, and normalized in a short period without replacement therapy.

　　Key words　Leukemia　　Bone marrow transplantation　　Thyroid function　　Adrenal cortex

　　骨髓移植(BMT)前大剂量化疗和超致死量放疗不仅影响患者的性腺功能，且常引起甲状腺功能改变，从而影响长期存活者的生活质量。MAC(马法兰、阿糖胞苷和环磷酰胺)方案预处理BMT 治疗白血病已取得满意的疗效^［1］。为评估该方案的毒性，了解长期存活者的生活质量，我们对26例白血病患者用MAC预处理BMT前后的甲状腺及肾上腺皮质功能进行了研究。

病例和方法

　　1　 病例　26例均为我院进行BMT的白血病患者，男性17例，女性9例；年龄11～48岁，中位年龄32岁。急性粒细胞性白血病（AML）15例，急性淋巴细胞白血病（ALL）9例，慢性粒细胞白血病（CML）2例,其中CR₁ 18例，CR₂ 5例，CR₃ 4例。BMT前化疗4～18个疗程，中位化疗7个疗程。自体骨髓移植（ABMT）24例，异基因骨髓移植（allo-BMT）2例。BMT后早期死亡1例，未进行BMT后甲状腺及肾上腺皮质功能检测。所有26例患者在BMT前及25例患者在BMT后随访1，3，6，12，24，36，48及60个月，在存活期内分别不同时进行了甲状腺肾上腺皮质功能测定。

　　2　预处理方案　均采用MAC方案。马法兰（M）140～180mg／m²口服，阿糖胞苷（A）2.0g／m²静滴，环磷酰胺（C）120mg／kg静滴。

　　3　正常对照组　24例均为健康体检者。男17例，女7例；年龄21～43岁，中位年龄28岁。所有对照者肝、肾功能均正常。

　　4　方法

　　4.1　采患者移植前7～10天及BMT后1，3，6，12，24，36，48及60个月的清晨8时空腹静脉血。标本静置90分钟后离心分离血清，置－20°C冰箱保存。

　　4.2　用放射免疫分析法分别测定血清促甲状腺激素（TSH）、三碘甲状腺原氨酸（T₃）、甲状腺素（T₄）、游离甲状腺素（FT₄）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及皮质醇（Cr）含量。TSH、FT₃、FT₄及ACTH试剂盒购自九鼎医学生物工程公司；T₃、T₄及Cr试剂盒购自中国科学院原子能研究所。用SN-682型γ计数仪检测。

　　5　统计学分析　各组数据进行正态性检验后，BMT前与正常对照组，BMT后与BMT前组进行t检验，统计学资料由POMS-28计算机软件处理。

结 果

　　1　所有患者BMT前血清TSH、FT₃、FT₄、T₃、T₄、ACTH及Cr值与正常对照组对比无明显差异（P＞0.05）(附表)。

　　2　BMT后，25例患者中7例出现甲状腺机能异常，其中4例为代偿性甲状腺机能减退，3例为原发性甲状腺机能减退，无一例发生甲状腺机能亢进。BMT后1，3及6个月时TSH平均水平明显高于BMT前（P＜0.01），BMT后12～60个月随访中检查TSH水平与BMT前比较无明显差异（P＞0.05，附表）。

　　3　4例代偿性甲状腺机能减退者，血清TSH升高，T₃及T₄均正常，4例患者均在BMT后6个月内TSH逐渐恢复正常；3例原发性甲状腺机能减退者，BMT后血清TSH升高，T₃及T₄轻度降低，患者均无甲状腺机能减退的临床表现，其中2例于BMT后6个月TSH及T₃、T₄恢复正常，另一例ALL患者于BMT后24个月，TSH及T4恢复正常，而T3持续降低，26个月时白血病复发死亡。

　　4　25例患者在BMT后1，3，6及12～60个月时血清ACTH及Cr平均水平与BMT前比较无明显差异（P＞0.05，附表）。2例育龄妇女BMT后1个月时血清ACTH增高，Cr显著降低，以后恢复正常。

讨论

　　1　BMT是恶性血液病的根治性方法^［2］。国外资料表明，单纯全身放疗（TBI）后发生甲状腺机能减退较为常见(占28％)^［3］，接受含TBI预处理BMT后，约25％～40％患者出现甲状腺机能减退，且这种改变常持续2年以上，患者有典型的临床症状，需口服甲状腺片治疗。大剂量化疗也可导致甲状腺机能异常，但发生率略低^［4］。

　　2　Carlson等^［3］对58例白血病患者接受单剂量为7.5Gy 的TBI预处理BMT后甲状腺功能进行了研究，结果20例出现甲状腺机能障碍，5例为原发性甲状腺机能减退，15例为代偿性甲状腺机能减退，其中8例为一过性，7例患者血清TSH增高持续24～36个月。国内资料报道，含TBI预处理BMT后不仅可以引起甲状腺机能减退，也可引起甲状腺机能亢进^［4］。

附表　白血病患者BMT前、后甲状腺及肾上腺激素水平测定(±s)

　　注：*代表与BMT前比较，P＜0.013　关于单独用超大剂量联合化疗作预处理方案BMT后，患者甲状腺及肾上腺皮质功能的改变国内外报道甚少。本组26例患者BMT前甲状腺机能均正常，BMT后7例出现了甲状腺机能减退，但均无表情淡漠、凹陷性水肿等典型的甲低临床症状，且6例在BMT后6个月内恢复正常，说明MAC方案对甲状腺损害轻，引起的功能异常仅为一过性；3例原发性甲状腺机能减退者，其中2例BMT前为CR₂，BMT前中位化疗疗程相对较长，化疗药物在体内的储蓄量较CR₁者高，表明化疗药对甲状腺的损害可能有剂量累加性。

　　4　血液中T₃水平除受TSH调节外，尚受患者自身代谢的影响。本组1例在BMT后24个月TSH及T₄恢复正常，而T₃值持续减低，且很快白血病复发死亡。由此推测这种单纯T₃降低可能是疾病严重状态的一种表现，白血病复发时可能会因T₃降低而使患者的基础代谢率降低，能量消耗减少^［5］。

　　5　BMT后甲状腺机能减退是否需替代治疗?国外对于TBI后发生的甲状腺机能减退者，由于损伤严重且持续时间长，他们认为不经治疗可能会导致甲状腺肿瘤性疾病的发生，因而主张给予左旋甲状腺片替代治疗^［5］。文献［4］报道，对于代偿性甲状腺机能减退者应密切观察1～2年，若不恢复正常则予替代治疗；对于原发性甲状腺机能减退并有典型临床症状者，应及时给予甲状腺片治疗。我们认为，MAC方案预处理BMT后由于患者甲状腺功能减退为一过性，在6个月内多可恢复正常，勿需替代治疗；但必须严密监测患者的甲状腺功能，动态观察T₃变化，预测患者的疾病状态。

　　6　25例患者在BMT后1～60个月血清ACTH及Cr值与BMT前相比较无明显差异（P＞0.05），但2例育龄妇女在BMT后1个月时ACTH增高，Cr值显著降低，这与文献^［6］报道不同，这是否与化疗药物的个体差异有关，或这种肾上腺皮质的损害与患者的全身内分泌有关有待进一步研究。我们认为，BMT后定期随访测定患者的肾上腺皮质功能是有意义的。

参 考 文 献

　　1　乔振华，王椿，张金梅，等. 不同类型急性白血病用MAC方案预处理自体骨髓移植疗效的比较研究. 中华血液学杂志，1996，10：511-513.

　　2　严文伟，邱录贵，韩明哲，等. 自体骨髓移植治疗急性白血病30例分析. 中华血液学杂志，1993，14：581-583.

　　3　Carlson K,Lonnerholm G,Smedmyr B,et al. Thyroid function after autologous bone marrow transplantation. BMT,1992，10：123-126.

　　4　冯四洲，严文伟，韩明哲，等. 骨髓移植预处理对血液病患者甲状腺及肾上腺皮质功能的影响，中华血液学杂志，1997，3：147-149.

　　5　Hershman JM,Eriksen E,Kaufman N,et al. Thyroid function in patients undergoing bone marrow transplantation. BMT， 1990，6：149-152.

　　6　Benker G,Zecca M,Giorgiani G,et al. Allogenic bone marrow transplantation in adults. Acta Enlocroin Ologic，1989，120：137-141.

(收稿：1997-09-02　　修回：1998-05-07)

(校对：王汝瑞)