重视儿童白血病化疗规律 为提高长期持续缓解率而努力

中华儿科杂志 1998年第1期第36卷 述评

作者：赵新民

单位：100045 首都医科大学附属北京儿童医院

Devote much attention to the regularity of chemotherapy forchildren with acute leukemia,

　　make great efforts for improvethe long-term continuous remission rate

　　zhao Xinmin

　　近二十年来，分子生物学、免疫学、细胞遗传学和骨髓体外培养等技术的进步，加深了我们对儿童急性白血病的理解和认识。强化化疗、异基因骨髓移植以及全身支持治疗的加强已使急性白血病的治疗效果得到显著改善。特别是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的5年无病生存率(EFS)已从20年前的20%提高到

　　80%以上。儿童急性髓细胞白血病(AML)的治疗效果不如ALL显著，但20年中5年

　　eFS也从25%提高到约30%～49%。国内对儿童白血病的治疗效果也取得了可喜的成绩，ALL的5年EFS已达74.6%～80.0%。AML的10年EFS为27%。但上述结果仅见于少数大的医疗单位。应该承认我国儿童白血病的整体治疗水平与国外相比仍存在相当的差距。其原因是多方面的，除涉及病因、诊断等基础研究外，治疗上特别是对化学治疗的规律缺乏足够的重视是其重要的原因。现就这一问题谈谈个人的几点看法。

　　一、关于急性白血病的治疗对策

　　小儿急性白血病的治疗和治愈包括以下几个条件：(1)根据细胞形态学、组织化学、细胞免疫表型分析、细胞遗传学和分子生物技术等检查手段对白血病做出准确的诊断；(2)依照临床特点以及与预后有关的生物学特征制订相应的治疗方案；(3)在诱导、巩固和维持治疗中应用有效的协同治疗药物；(4)诱导治疗的强度应力争达到迅速的完全缓解；(5)具备较强和适当的支持治疗条件；(6)选择有效的中枢神经系统(CNS)白血病预防措施并力求减少其毒性；(7)确定能够最大限度地延长无病存活的治疗期限；(8)减少化疗的毒性作用，提高存活者的远期生存质量；(9)创造条件开展骨髓移植，治疗二次缓解或晚期复发患者；(10)具备与上述条件相匹配的技术力量。

　　急性白血病的治疗包括诱导、巩固、维持、强化和CNS、睾丸等髓外白血病预防等多个环节。各治疗环节相互补充，最大限度地消灭体内白血病细胞并达到根治的目的。这是国内外血液学工作者多年的基础和临床研究以及大样本的随机对照试验所积累的经验，舍此难以使治疗获得成功。总结过去的失败，除客观因素外，主要归咎于未能遵循上述的原则和规律所致。在各治疗环节中，以诱导缓解最为关键。对ALL采用VDLP方案，即长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、左旋门冬酰胺酶(L-ASP)、泼尼松(Pred)四药联合。AML采用DA［DNR+阿糖胞苷(Ara-C)］或DAT［DA+6-硫鸟嘌呤(6-TG)］二药或三药联合的诱导方案为目前国内外所公认方案。同时应保证充足的有效剂量，大量杀伤白血病细胞以避免产生耐药。对ALL患儿，力争在2～4周内，AML患儿在4～6周内达完全缓解。有的医疗单位至今仍以VP(长春新碱+泼尼松)或VCP(长春新碱、环磷酰胺、泼尼松)

　　作为诱导，应予废弃。此方案虽最初可获缓解，但难避免复发，给以后的治疗带来无穷的麻烦乃至前功尽弃。化疗强度的增加应伴随有相应的抗感染措施和支持治疗，以防止早期死亡。应警惕急性白血病的急症表现，如严重贫血、严重血小板减少、纵隔肿物、高白细胞血症(白细胞＞100×10⁹/L)、高尿酸血症等，对此均应给予相应的紧急处理，以预防某些严重并发症出现。诱导以后的巩固、维持和强化治疗均为防止骨髓复发所必需；CNS和睾丸白血病预防性治疗为保证患儿持续缓解的重要步骤，亦不可忽略。

　　二、加强白血病诊疗的管理，使治疗规范化、系统化

　　儿童白血病的治疗是一个复杂和持续的过程，需要较高的技术水平、充分的人力资源、多学科的相互配合、严密的组织结构以及较完整的诊疗制度。

　　具体操作可参考如下做法：(1)建立专业技术队伍，专业技术人员应具备较丰富的儿科血液学知识，特别是白血病的诊疗经验；(2)具备必要的血液学实验室检查手段；(3)为便于观察治疗的全过程，使治疗不致疏漏，建立白血病病案登记和管理制度，并由专人负责；(4)成立专业、专病门诊，保证病人的系统治疗，定期复查和密切追踪，使治疗的各个环节得以紧密衔接，如期进行；(5)对ALL标危和高危型以及AML的不同类型制定相应的治疗方案，要在一段时期内相对固定，避免随意更改，以利总结提高。但也要根据患儿的具体病情和对治疗的耐受程度，对方案或药物剂量做适当调整，注意治疗的个体化；(6)

　　重视对患儿和家长的心理治疗，治疗前后均将病情向家长做详细交待。通过座谈会、联欢会的形式达到相互交流、彼此理解、增强信心，以配合治疗。

　　儿童白血病的治疗又是一个非常细致的过程，可能会出现多种不同的复杂情况。专业人员除应有熟练的技术和丰富的经验外，还要有高度的责任感。

　　坚持完成各个治疗环节，保证足够的治疗时间，尽一切努力将疗程进行到底。

　　从治疗开始就要将争取长期持续缓解作为工作的既定目标，绝不能仅仅满足于开始的诱导缓解或短期的成功。任何的治疗中断或疏漏都会导致病人的复发，使以往的努力变得毫无意义，且给患儿带来无可挽回的后果。因此，我们认为儿童白血病的治疗工作不是任何一个医疗单位都能完成的。治疗前一定要审慎考虑，只有具备条件的医疗单位才可给予治疗，条件不具备则不要勉强从事，应立即将病人转至较近有条件的医疗中心治疗，以体现出对病人真正负责的精神。

　　在白血病治疗中，将近5%的ALL患儿不能达到第1次治疗完全缓解，缓解后有30%～35%患儿可能在5年内复发。将近有半数的AML病人达不到缓解或缓解后复发。如何进行再诱导并获得第2次完全缓解乃至持续缓解是临床工作者所关切的问题。再诱导治疗应注意以下两点：(1)应选择与蒽环类药物无交叉耐药并对心脏毒性较小的药物；(2)选择在第1次诱导时未用或少用的药物，以减少耐药性的发生。具体可采用四药或五药诱导以及多药交替进行巩固和间断强化。鉴于第2次缓解时间可能较短，应选此时机考虑做自身或异基因骨髓移植，方可有望达长期无病存活。

　　三、加强部门、地区与国际间协作，为共同提高白血病患儿长期持续缓解率而努力

　　我国是一个幅员辽阔人口众多的国家，白血病的年发病人数属世界之首。

　　为完成如此繁重的医疗任务，不断提高白血病的诊疗水平，广泛开展学科间、医疗单位间、地区间乃至国际间协作是十分必要的。其好处在于：(1)开展学科间协作，有利于将基础与临床紧密结合，共同解决科研难题；(2)单位间协作能发挥互补作用，是提高医疗、科研水平所必要的手段；(3)地区间协作，实施相对统一的诊疗方案，便于在短期内开展大样本的前瞻性研究，较快地总结出新的经验；(4)加强国际间的协作与交流，有利于直接及迅速地借鉴国外的科研成果。

　　近几年来，国内广大儿科血液学工作者在这方面已经做出了可喜的成绩，初步制定了全国统一的ALL诊疗方案并正在不断完善；提出了根据不同的地区和经济状况采用的两种方案；召开了儿童白血病及恶性肿瘤国际学术研讨会，并计划成立全国白血病肿瘤协作组和进行国际联网等。相信在不久的将来，我国儿童白血病的临床与科研工作一定会有较快的发展，使更多的白血病患儿得到更为合理的治疗并最终获得治愈。

　　(收稿：1997-09-01 修回：1997-09-12)