去甲氧柔红霉素治疗急性白血病的疗效分析

临床血液学杂志 2000年第5期第13卷 临床研究

作者：张卫平　曾晓颖　王颖慧　郭群依　李秀松　陈钰　李军民　沈志祥

单位：张卫平（温州市第二人民医院血液科　浙江温州，325000）；曾晓颖（上海第二医科大学附属瑞金医院血液科）；王颖慧（上海第二医科大学附属瑞金医院血液科）；郭群依（上海第二医科大学附属瑞金医院血液科）；李秀松（上海第二医科大学附属瑞金医院血液科）；陈钰（上海第二医科大学附属瑞金医院血液科）；李军民（上海第二医科大学附属瑞金医院血液科）；沈志祥（上海第二医科大学附属瑞金医院血液科）

关键词：去甲氧柔红霉素；米托蒽醌；化疗；白血病

　　摘要　目的：分析和比较去甲氧柔红霉素(IDA)和米托蒽醌( mTN)治疗急性白血病的疗效和毒副作用。方法：将92例急性白血病患者分 为两组，治疗组56例用IDA加阿糖胞苷(Ara-c)治疗，对照组36例用MTN加Ara-c治疗，两组 均用标准3+7方案。结果：治疗组和对照组完全缓解率(CR)分别为60.7 %和38.9%，总有效率分别为82.1%和61.1%，两组CR率和总有效率差异均有显 著性意义(P＜0.05)；IDA骨髓抑制时间较MTN长(P＜0.05)，其他毒副作用 发生率基本相似。结论：IDA是效果可靠、毒副作用小的抗白血病药物。

Clinical analysis of IDA for treatment of acute leukemia

ZHANG Wei-ping

　　（Department of Hematology,Wenzhou second People′s Hospital ,Wenzhou,zhejiang,325000）

　　ZENG Xiao-ying　WANG Ying-hui　GUO Qun -yi　LI Xiu-song　CHEN Yu　LI Jun-ming　SHEN Zhi-xiang

　　（Department of Hematology;the Affiliated R uijin Hospital,Shanghai Second Medical University）

　　Abstract　Objective:To Compare the antileukemia effica cy and toxicity of idarubicin and mitoxantrone.Method:56 c ases of the patients received induction treatment with idarubicin plus Ara-c,36 cases in control group received induction treatment with mitoxantrone plus Ara -c,both groups received induction chemotherapy with 3+7 regimen.Resu lt:Complete remission (CR) was achieved in 60.7% of the Ida group and in 38.9% of the MTN group (P＜0.05)，the total response rate w as achieved in 82.1% of the IDA group and in 61.1% of the MTN group (P ＜0.05),the duration of myelosuppression was significantly longer in the I da group (P＜0.05),there was no significant difference in toxicities bet ween the two groups.Conclusion:The Ida is an effective dru g with little toxicity.

　　Key words　Idarubicin　Mitoxantrone　Chemotherapy leukemia

　　从1998年12月～1999年12月，我们应用去甲氧柔红霉素(IDA) 联合阿糖胞苷(Ara-c)治疗初治及复治的急性白血病患者56例，并与同期应用米托蒽醌(MTN )联合Ara-c治疗急性白血病36例的疗效及副作用进行了比较，现将结果报告如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　病例选择

　　本组92例，按照FAB诊断标准^〔1〕，根据临床症状、外周血常规、骨髓细胞学涂片、 骨髓活检、染色体及分子生物学、免疫标记等检查结果均确诊为急性白血病，并分为治疗组 和对照组。

　　治疗组56例，初治50例，复发6例。其中男28例，女28例，年龄16～73岁(平均39.1± 16.9岁)。急性非淋巴细胞白血病(ANLL)42例，其中M₁ 1例，M₂ 12例，M₄ 14例，M ₅ 14例，M₆ 1例。急性淋巴细胞白血病(ALL)12例，其中L₁ 4例，L₂ 8例。慢粒急 粒变2例。

　　对照组36例，初治22例，复发14例。其中男20例，女16例，年龄15～71岁(平均41.4± 16.7岁)。ANLL 20例，其中M₂ 3例，M₄ 7例，M₅ 10例。ALL 14例，其中L₁ 2 例，L₂ 11例，L₃ 1例。慢粒淋变1例，MDS转化的白血病2例。

　　治疗组化疗前白细胞数为(1.1～134)×10⁹/L(平均26.7×10⁹/L)，血红蛋 白波动于29～135 g/L(平均88.98 g/L)；对照组化疗前白细胞数为(1.7～168)×10 ⁹/L(平均21.4×10⁹/L），血红蛋白波动于41～123 g/L(平均82.40 g/L)，两 组间差异无显著性意义(P＞0.05)。

　　1.2　化疗方法

　　治疗组ANLL患者应用IA(IDA 8 mg/m²，使用1～3 d；Ara-c 100～150 mg/m²，使用1～ 7 d)方案治疗；ALL患者应用VIP(长春花碱4 mg，第1、8、15和22 d使用；IDA 8 mg/m²， 使用1～3 d；泼尼松40 mg/m²，使用1～28 d)方案治疗。复发者治疗剂量同初治者。IDA 总量为30～40 mg，个别患者达50～60 mg。

　　对照组ANLL患者应用MA(MTN 6～8 mg/m²，使用1～3 d；Ara-c 100～150 mg/m²，使用 1～7 d)方案治疗；ALL患者应用VMP(长春花碱4 mg，第1、8、15和22 d使用；MTN 6～8 mg/ m²，使用1～3 d；泼尼松40 mg/m²，使用1～28 d)方案治疗。复发者治疗剂量同 初治者。

　　1.3　观察指标

　　1.3.1　疗效观察：按照1987年全国血液学会议指定的标准，根 据患者的临床表现、体征、外周血常规、骨髓像和有关实验室检查结果将疗效分为完全缓解 (CR)、部分缓解(PR)和未缓解(NR)三级。

　　1.3.2　实验室指标观察：①化疗前2～3 d和化疗后每隔3 d外周 血的血红蛋白、白细胞数、血小板计数及异常细胞数的变化。②治疗前后骨髓像的变化。③ 化疗前后染色体情况。④化疗前后肝肾功能、电解质、X线胸片，EKG、心肌酶谱、心功能、 CT和同位素、骨扫描、淋巴扫描等变化。

　　1.3.3　不良反应观察：观察并记录患者消化道反应、过敏反应 及心、肝、肾功能变化等。

　　1.4　统计学处理

　　两组CR率及有效率比较用χ²检验，两组白细胞计数比较用t检验。

　　2　结果

　　治疗组50例初治患者中，32例达到CR，其中27例第1个疗程达到CR，5例第2个疗程 达到CR；10例第1个疗程达到PR；8例为NR。CR率为64.0%，2例NR患者死于严重感染。6 例复发患者中，2例第1个疗程达到CR，2例第1个疗程达到PR，2例为NR。CR率为33.3%。 治疗组总CR率为60.7%，总有效率为82.1%。

　　对照组22例初治患者中，11例达到CR，其中6例第1个疗程达到CR，5例第2个疗程达到CR；5 例达到PR，其中2例第1个疗程达到PR，3例第2个疗程达到PR；6例为NR。CR率为50.0%。 14例复发患者中，3例达到CR，其中2例第1个疗程达到CR，1例第2个疗程达到CR；3例达到PR ，其中2例第1个疗程达到PR，1例第2个疗程达到PR；8例为NR。CR率为21.4%。对照组总 CR率为38.9%，总有效率为61.1%。

　　治疗组与对照组CR率差异有显著性意义(P＜0.05)，总有效率差异亦有显著性意义 (P＜0.05)。IDA疗效优于MTN。

　　两组毒副作用比较见表1。

表1　治疗组与对照组毒副作用比较

%

　　注：括号内数值为均数

　　由表1可知，两组嗜中性细胞＜0.5×10⁹/L的天数和白 细胞＜4.0×10⁹/L的天数差异有显著性意义(P＜0.05)；治疗组的心悸胸闷 、肝功能损害的发生率低于对照组，但治疗组的脱发率则高于对照组。

　　3　讨论

　　IDA是柔红霉素糖苷基C4位置上甲氧基团被氢原子取代而形成的新的衍生物，这一 变化使IDA的脂溶性增加，半衰期延长^〔2〕。IDA通过嵌入DNA双链的碱基对之间抑制 DNA链的延伸、复制的转录，还影响了拓扑异构酶的活性^〔3〕。同时，IDA的代谢物4 -demethoxy-daunorubicinol同样具有活性，并能通过血脑屏障。因此，IDA具有持续抗肿 瘤作用。IDA为周期非特异性药物，与其他蒽环类药物没有交叉耐药性，与阿糖胞苷、长春 新碱、足叶乙苷等联合应用有协同作用^〔4〕。本组结果显示，IDA治疗CR率为60.7 %(与文献报告^〔5〕基本一致)，MTN治疗CR率为38.9%，两组CR率差异有显著性 意义(P＜0.05)，IDA和MTN总有效率分别为82.1%和61.1%，差异有显著性 意义(P＜0.05)。IDA的疗效优于MTN。

　　IDA和MTN的主要副作用为骨髓抑制。IDA治疗后，嗜中性细胞＜0.5×10⁹/L和白细胞 ＜4.0×10⁹/L的平均天数均长于MTN，两者差异有显著性意义(P＜0.05)。ID A的骨髓抑制持续时间长于MTN。另外，IDA的髓外毒性很低，IDA因心脏累积而出现的胸闷心 悸发生率为7.1%，低于MTN的13.9%，与文献报告^〔6〕相符。心肌酶谱、心 脏射血分数等，两组差异无显著性意义(P＞0.05)；而肝、肾功能中只有AST、ALT 、BUN和Cr等暂时性升高，停药后基本恢复正常。

　　1996年，Chen等^〔5〕用IDA/Ara-c治疗初治白血病患者26例，4例第2个疗程达到CR ，但半年后全部复发，建议将IDA第1个疗程诱导失败作为急性白血病预后差的因素之一。本 组中IDA初治者第2个疗程达到CR的3例均伴有严重的染色体异常，伴多条染色体断裂，其中2 例于5个月后复发，进一步证实了Chen等的建议。

　　综上所述，我们认为IDA是抗癌谱广、效果可靠、髓外毒性小的抗肿瘤药物，如果加强支持 治疗，早期、足量应用，可减少骨髓抑制时间，并建议将IDA第1个疗程诱导失败作为急性白 血病预后差的指标之一。

(编辑 王铨)

　　参考文献

　　1，张之南主编.血液病诊断及疗效标准.天津：天津科学出版 社，1991.168～193

　　2，Masaoka T,Agawa M,Yamade K,et al.Aphase Ⅱ compara tive of idarubicin plus cytarabine versus daunorubicin plus cytarabine in adult acute myeloid leuke mia.Semin-Hematol,1996,33(Supp 13):12～17

　　3，吕焕章，耿宝琴.去甲氧柔红霉素的作用及疗效评估.国外医学合成药、生化药、 制剂分册，1993，3：151～154

　　4，Archimbaud E,Jehn U,Thomas X,et al.Multicerter randomized plase Ⅱ tri al of,darabicin.vs mitoxantrone combined with VP16 and cytarabine for Induction/ consolidation therapy,fallowed a feasibility study of antologous peripheral bloo d stem cell transplantation in elderly patients with acute myeloid leukemia,1999 ,13:843～849

　　5，Chen Y C，Lin S，Yao M，et al.Idnction therapy of newly diagnosed acut e nonlyphocytic leukemia with idarubicin and cytosine orabinoside-the Tai wan e xperience.Semin Hematol,1996,33(Supp 13):30～34

　　6，Anderlini P,Ben Jauin R S,Rong F,et al.Idarubin cardiotoxicity:aretros pective study in acute myeloid leukemia and myelod ysplasia.J Din Oncol,1995,13: 2827～2834

(收稿 2000-03-10)