慢性粒细胞白血病中医证治研究进展
北京中医药大学学报 1999年第6期第22卷 临床研究
作者：马鸣飞 高智捷 李冬云 闫俊杰 陈信义
单位：北京中医药大学东直门医院 北京100700
关键词：慢性粒细胞型白血病；中医证治；临床研究
慢性粒细胞白血病(以下简称“慢粒”)是一种起源于骨髓多能造血干细胞水平的恶性克隆性增殖性疾病。中医虽无“慢粒”病名，但据其在病情发展过程中出现的倦怠乏力、心悸气短、自汗、盗汗、食纳减少、消瘦、出血及肝脾肿大等临床症状，可归属“虚劳”、“血证”、“癥积”等范畴，现根据近10年文献资料，对本病中医药研究综述如下。
1 病因病机
1.1 病因认识
周氏等认为慢粒成因有如下几个方面：一是情志不调，气滞血瘀；二是饮食不节，内生痰瘀；三是起居失常，邪毒侵袭［1］。其他医家对其病因也作了多种论述，然归纳起来主要有如下几个方面：①先天之因。父母身体孱弱，精血不旺，根底不坚。②酒色劳倦、七情、饮食所伤，精气亏损，积久而成。③邪毒（包括瘟毒）入血伤髓，正虚邪恋，气弱阳衰，或外感缠绵不愈，正气持久不复。④境遇艰难，情志抑郁，气血亏损，积渐成劳。⑤药误、医误等。
1.2 病机探讨
1.2.1 因虚致病 周氏等认为，慢粒发生乃由先天不足或后天失养引起脏腑亏虚，或由于外感六淫，内伤七情等引起气血功能紊乱，脏腑功能失调，致使邪毒乘虚而入。邪毒入侵，轻者伤及气血，重者伤及骨髓，致使气血亏虚；邪与营血相搏结，使气血流通失畅，脉络瘀阻，久而成积［1］。陈氏认为，慢粒临床多见神疲懒言、体倦乏力，心悸失眠，口干咽燥，午后低热，周身疼痛，癥积包块（肿块），出血，舌暗淡或紫暗，脉细数或细弱等虚实夹杂证候。究其病因，素体不健是内在隐患，复感邪毒是外在因素。其以气阴两虚为病机之根本；血瘀内阻，邪毒内盛或邪毒伤血是病机转化的外在表现。因虚致病，本虚标实，虚实夹杂。早期实证极为突出，随着病情进展至加速期或急变期则实证仍存，虚证渐现，实邪益锢，虚证愈虚［2］。焦氏提出慢粒的发生是在正虚前提下，感受邪毒，正邪相争，正不胜邪，邪气踞之，逐渐发展而成。内因为正气亏虚，外因情志抑郁，气滞血瘀，或饮食不节，滋生痰浊或邪毒侵袭，留恋不去。以上诸邪气常交错夹杂，混合致病，痰、瘀、毒邪搏结于骨髓，连及脏腑，耗损正气而成虚劳。其病位多责之于肝脾，病理改变多为气滞、血瘀、痰结。邪毒久羁，变生多端［3］。何氏认为慢粒的主要病机是虚、毒、瘀三方面，系本虚标实证。“虚”是正气虚衰；“毒”为外邪、内毒合而致之；“瘀”因情志失调，肝气郁结，或热毒内盛，气血失调，经脉失和，气机阻滞，热毒与气血互结，渐成癥瘕积聚［4］。尤氏提出正气不足，感受瘟毒之邪是慢粒发病学基础。病机为五脏虚弱，精血失守；虚邪贼风，入血伤髓。五脏虚衰、精血内夺为本，邪气内乘为标［5］。卢氏认为，该病因肾脏虚衰，精髓内亏，复感疫毒之邪所致。正气亏虚是本病发生的重要因素［6］。有作者提出其发病机制为阴阳失调、相火妄动。并依据中医理论，结合临床实践及现代医学研究加以阐述，试图建立骨髓造血功能—肾中相火模式。认为“肾主骨生髓。”骨髓造血功能与肾脏密切相关，由于肾藏精，精化血，在生理状态下，肾阳温煦，蒸化阴精而化生血液。根据阳主动，阴主静及“凡动皆属于火”的理论，慢粒骨髓造血组织恶性增殖可认为属阳盛阴衰，其病位在肾。由于妄动之相火暴悍酷烈，能大伤元气，煎熬真阴，令气阴两伤，精血亏乏，是为“元气之贼。”这与慢粒细胞非自限性恶性增殖而破坏正常造血功能病理变化相一致 ［7］。
1.2.2 因病致虚 吴氏认为慢粒证候产生乃因邪毒久恋，耗伤正气所致，与一般单纯正气虚弱而产生之虚证表现不同［8］。陶氏认为邪毒入血，伤及骨髓，而致血瘀，邪毒与瘀血相搏，结积于内形成痞块，或邪毒内盛，耗伤气血而致气血双亏证候［9～11］。张氏认为慢粒系伏气温病所致，虽初起即呈气血亏虚，然亦有热毒深入血分之象，因病致虚，其见证至繁至杂［12］。汪氏认为慢粒病机属气滞血瘀，气虚血热，虚实夹杂、以实为主［13］。肖氏认为慢粒病机在于外邪侵袭人体，客居脉中，暗耗正气，瘀阻脉道，导致血瘀。其枢机在于邪毒、瘀、虚三病理环节相互衍生。稳定期多为邪毒内伏，郁而待发；加速期多为血瘀正衰，阴阳两虚；急变期多为毒血搏结，阴阳衰竭［14～15］。邓氏提出慢粒急变，当属中医“热劳”、“急劳”范围。并认为慢粒急变属邪毒瘀阻，精气内虚，虚中挟实之证［16］。赵氏认为，慢粒乃邪毒致病，无虚一说。临床出现的虚弱症状，只是外在表象，而血分热毒才是疾病本质，其由多种毒邪深入骨髓所致。故临床上表现为血分热毒之象，其反复出血即是血热妄行之表现，决无气不摄血之可能［17］。
2 证候类型
周氏等根据现代医学对慢粒的临床分期，从中医辨证角度出发，也将其分为：①稳定期：为邪盛正实期，此期邪气盛，而正气不虚，患者一般情况较好，治宜速攻；②加速期：为毒邪壅盛期，此期正气渐衰，而邪气更甚，患者病情较重，治宜攻补兼施；③急变期：为毒盛正衰期，此期正气大虚，而邪气实甚，病情严重，当以补虚为主，兼以祛邪［1］。吴氏以症状稳定或变化进行分证。稳定期一般为正气虽虚而邪趋平伏；急变或慢粒症状尚未得到有效控制期，一般与热毒入侵营血有关；慢粒继发感染或急变期以热毒内盛，气营两燔为主［8］。孙氏按病机变化，分气血两伤、气衰精伤、气衰痰火、肝风热毒4种证候类型［18］。司徒氏主张将慢粒分为“实证”与“虚证”两类，实证多以火盛气逆、血热妄行为主；虚证则气不统摄或虚火妄动为要［19］。亦有人将慢粒定为“本虚标实证”，并认为虚、毒、瘀交互作用决定其证候变化［4，20］。汪氏将其归为“气滞血瘀、气虚血热”二证［13］。陶氏据临床表现，将其分为：癥瘕、肝肾阴虚、气血双亏三证［9］。吴氏从慢粒因肾脏虚衰，精髓内亏，复感疫毒之邪所致的认识出发，将其归为“劳热证”［8］。张氏提出慢粒属伏气温病范畴，并指出其特点有三：一是起病即见里证；二是伏气温病见效慢；三是伏气温病往往里虚证明显［12］。赵氏认为，慢粒证候在于骨髓热毒，由骨髓延及血分而致血分热毒，并主张只宜凉血解毒，大忌温补［17］。马氏认为，慢粒属肾中阴阳失调，相火妄动，而不应拘于“虚”、“实”之争［7］。在证候变化过程中，又可出现阴阳失衡、邪毒深伏；阳热成邪、气阴两伤；邪正相搏、积于胁下；正虚邪进、气耗血亏；邪盛正衰，热极动血等诸型［20］。
3 施治研究
3.1 辨证论治配合化疗
吴氏等根据慢粒热毒内炽，正气虚弱之病机，采用消补并进治则，以补益气血、清热凉血、清热解毒、益气养阴等法治疗。对衄血及血色素偏低，主张治疗的着眼点应放在祛邪，其次才是扶正。因为慢粒的病机主要是邪毒内扰所致，非一般正气亏虚，故用补血药无济于事。急变倾向或急变期应加用化疗。并认为中医药治疗与西药比，虽然缓解较慢，但在整个治疗过程中不会出现血象过低，白细胞能够恢复至正常，骨髓缓解而无抑制。另则骨髓缓解后服用益气养阴药能延长缓解时间［8］。司徒氏主张应用活血化瘀为主要治则，并进行临证辨证加减治疗。认为活血化瘀中草药能改善临床症状，减轻出血，纠正贫血，增强免疫力，控制感染，提高疗效［19］。马氏主张以泻相火、调阴阳为治疗根本，以慢粒不同发展阶段病机演变情况，分以下五种情况：①本病初始或亚临床阶段，因症状不著，不需辨证，可针对其发病机制予泻相火、调阴阳，以期尽早消除恶性克隆细胞或诱导其向正常分化；②慢性期治以益气养阴扶正、泻火解毒祛邪为法；③慢性期以巨脾为主，或经治疗后脾脏缩小不理想而易发生脾栓塞者，治宜活血散结、解毒消癥；④加速期有急变倾向宜益气养血、祛邪抑癌；⑤发生急变或转为骨髓纤维化，易继发感染、出血等致命性并发症，治当固护元气，清热解毒，凉血止血［20］。邓氏等治慢粒急变，诱导缓解期以解毒抗癌、攻邪为主，在化疗间隙期及巩固维持阶段则以益气补肾扶正为主，同时配合化疗方案，与单纯化疗比较提高了临床缓解率，并能明显延长部分患者生存期［16］。麻氏提出白血病经化疗达完全缓解后进入微小残留白血病（MRL）阶段，以正虚为主，表现以“邪去正衰”、“气阴两虚”为特点，因而扶正培本，重建及恢复MRL患者免疫功能。以黄芪、党参、女贞子、枸杞子等为主的中药近期能增加放化疗的敏感性，长期使用可提高机体免疫功能，提高巨噬细胞吞噬活性，提高T4(辅助性T)比值，增强NK细胞活性，延长患者生存期，提高生存质量［1］。王氏等用扶正抑癌冲剂（炙黄芪、当归、女贞子、旱莲草、生地、何首乌等）取得较好疗效。研究表明：该药使DNA指数及非整倍体率显著下降或恢复正常，消除或减少Ph阳性细胞克隆，并能使bcr/abl融合基因转阴［21］。
3.2 辨病论治配合化疗
在辨证论治基础上，在对有效方剂主要成分或有效药物的成分提取研究方面，取得了一些进展。1977年，中国医学科学院血液病研究所成功地从中药青黛中提取分离了化学结构清楚的靛玉红，随后又人工合成了异靛甲。全国50多家医院对314例慢粒患者用靛玉红治疗，缓解率为59.8%，有效率87.26%。此后，该单位又对其进行了长达11年的系统临床观察，发现靛玉红治慢粒生存期为31.5个月，完全缓解者平均生存期已超过6年，最长达130个月。维持治疗及长期服用未见骨髓受抑及全血细胞减少，皮肤色素沉着，女性停经、不育等化疗毒副作用，亦未见诱发第二肿瘤［22］。陶氏采用扶正与祛邪相结合，辨证与辨病相结合，在辨证论治基础上加用抗癌中草药，同时辅以化疗。辨证论治分为气血两虚型：补益气血，佐清热解毒；肝肾阴虚型：滋阴清热解毒；癥瘕型：活血化瘀、清热解毒。共治疗80例，11例患者存活期均超过7年。其中7.5年1例，8～10年6例，11年2例，11～12年3例，14年1例［10］。
3.3 单方验方治疗
除辨证论治外，验方或单味中草药有效成分提取物（如青黛）与常用化疗药物交替或配合应用，中西药协同作用，序贯治疗，减少了化疗药总量及给药时间，从而降低了化疗相关并发症，毒副作用，降低了死亡率，体现了中西医结合优势。有人运用清热解毒、活血化瘀之梅花点舌丹治疗慢粒，近期疗效好，对初发及复发均有较好疗效，有效率81%。治疗期间副作用与感染少见，并对白血病浸润症状及治疗前合并感染亦有明显治疗效果。陈氏用大黄虫丸治疗慢粒取得良好疗效，16例病人50%达到完全缓解，部分缓解者37.5%，总缓解率87.5%，无论缩脾程度或速度，与单纯化疗相比，具有非常显著差异。此外该药对周围血和骨髓中幼稚细胞似乎具有一定抑制作用［23］。赵氏选用升降散，随证加入凉血化瘀，疏利三焦、清热解毒之品，取得较好疗效［17］。张氏主张治疗慢粒当从伏气温病论治，须先攻其邪，慎勿早用补剂。攻邪用清营泄热、凉血解毒之犀角地黄汤［12］。唐氏等报道益气养阴解毒方配合化疗，能使患者生存期延长，6例生存期皆在7年以上，其中超过10年2例，超过16.5年1例。可见，益气养阴解毒法是否与消灭白血病微小残留病灶有关，值得探索［24］。黄氏等以清热解毒，扶正补虚，理气导滞之碧玉柴胡汤配合化疗治疗慢粒加速期，缓解率100%，其中61%患者长期存活。此外，化疗期的骨髓抑制可用中药缓解［25］。汪氏以清热祛瘀之清肝化瘀汤配合化疗治疗慢粒加速期，16例经治疗，10例进入慢性期，2例部分缓解，2例无效，加速期完全缓解率80%［11］。
3.4 中药抗慢粒实验研究
陈氏等以青黄散治疗慢粒，并对患者骨髓细胞进行超微结构观察发现，在白细胞骤降时期，幼稚细胞发生大量变性坏死，主要以核溶解、核固缩、核破碎及混合性为特征，表明青黄散治疗慢粒的疗效与其能促使白血病细胞变性坏死的药理作用有关［26］。近年研究表明，益气药能增强人体免疫力，清热解毒药及活血化瘀药有一定抗白血病细胞的作用［2］。因此，许多作者应用近几十年迅速发展起的体外细胞培养技术，开展对单味中草药提取物或有效方剂抗白血病的药敏试验。肖氏从苦参中提取苦参碱，并经实验证实其对外周血多向造血祖细胞(CFU-MiX)集落产率有显著抑制作用，抑制率达76%。并且发现苦参碱对不同证型慢粒抑制效果相一致［27］。陆氏等研究证实：半夏各炮制品总生物碱能破坏K562细胞，抑制其增殖，而对正常细胞则完全没有抑制作用［28］。另有作者通过体外实验证实，苦参煎液、茯苓素具有较强的诱导白血病细胞向正常方向分化的作用［29,30］。近年来，利用现代医学新技术，研究单味中草药有效成分提取物或有效方剂，尤其是活血化瘀，清热解毒药物对白血病细胞作用，取得了一些成效，是未来中药抗白血病研究方向之一。
4 存在问题与展望
4.1 病因病机问题
慢粒病机转化复杂多变。通过临床实践，我们认为对于慢粒本质的把握存在以下需要解决的问题：①慢粒自发生至终末期，在整个病程中稳定期、加速期、急变期各期病机实质如何，有待进一步进行深入研究；②正虚在3期之中属气、血、阴、阳等诸虚中何种类型，五脏中何脏虚损以及虚损性质有待进一步进行临床验证；③慢粒由稳定期向加速期、急变期进展过程中，气、血、阴、阳相互之间有何内在联系、或变化规律应进一步考察。
4.2 证候类型问题
在慢粒辨证施治过程中，众多作者根据各自观察到的临床证候，分别提出了证候类型，并用以指导临床治疗，但仍存在以下问题需待解决：①缺乏大宗临床病例的系统总结、观察与验证；②慢粒慢性期、加速期、急变期分别表现为何种证型目前尚无定论；③慢粒由慢性期向加速期，进而向急变期转化过程中，其证型变化有何规律，有待研究；④正因为慢粒是以虚、毒、瘀3个病理环节为中心，其临床表现变异性较大，往往在疾病转化过程中，受多种因素影响，增加了病机演变的复杂性。因此，对于疾病内在本质以及必然证候规律必须通过大量临床观察总结才能证明。
4.3 临床治疗与实验研究
临床众家根据各自辨证标准，分别进行分型论治，以单方验方、中西医结合、辨证与辨病相结合等治疗方法。临床实践证明，对改善慢粒患者临床症状，提高生存质量，提高缓解率起到了一定作用。但在延长慢粒生存期，延缓或阻止急变的发生，消除Ph细胞克隆等方面尚未取得突破性进展，这将是我们今后研究的重点。
作者简介：马鸣飞，男，30岁，医学硕士，现在北京市中医学校工作 101101
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(收稿日期：1999-01-13)
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