急性白血病的治疗进展
中华血液学杂志2000年第21卷第3期
杨天楹 邵宗鸿
关键词：急性白血病 治疗
近二十几年来，急性白血病的疗效已有了显著进步，无论是诱导治疗的完全缓解(CR)率、无病生存率及总生存率均有了显著提高。但部分病例不CR，易复发难治；缓解期短，干细胞移植后，仍复发等带来了治疗上的困难仍然很大。国内外从多方面进行了协作、总结，有大量文献报道，现就几个方面进行综述。
1 新药的应用
1.1 脂质体：脂质体是一种微小的囊泡结构，由一层或多层脂质双层包裹脂溶性抗白血病药物成微小囊状，供静脉注射用。它会被单核-巨噬细胞系统扣押。它的分布是由脂质体的大小、成分及脂类剂量决定的，可用作不同抗白血病制剂的传递者。Daunoxome是用双18烷磷脂酸胆碱和胆固醇包裹柔红霉素(DNR)而成［1］；L-Annamycin是阿霉素(ADR)的脂质体，它可抑制拓朴异构酶Ⅱ。这两种药物进入血液循环后缓慢释放，对原药DNR与ADR无交叉耐药，心脏毒性也比原药小。长春新碱(VCR)脂质体的半生存期为8h,而原药只为10min,现均已作临床Ⅰ、Ⅱ期试验，对急性白血病均有疗效。
1.2 衍生物：为了改进药物的疗效，减少不良反应，加强了对药物衍生物的研制，如新的蒽环类［2］，甲氨蝶呤衍生物等。用大肠杆菌制成的L-门冬酰胺酶(L-ASP)可引起过敏反应或耐药，现有的Erwinia门冬酰胺酶有了明显的改进。Cytarabine ocfostate是一种口服的阿糖胞苷，可由肠道吸收，缓慢代谢为阿糖胞苷，使血浆浓度长时间维持，目前已用于AML治疗［3］。
1.3 单克隆抗体：Rituximab(Mabthera,又名IDEC-C288)是用重组DNA技术将鼠的免疫球蛋白可变区和人IgG的恒定区组合在一起的嵌合抗体，它能够识别CD20分子只在恶性B淋巴细胞上表达［4］，该抗体与CD20结合后可促进细胞凋亡。9个研究中心协作按375～500mg/m2静注，治疗Ph＋B-ALL52例，CR 5例，PR 22例。CMA676是CD33与另一种新的肿瘤抗生素Calcheamicin结合的导弹性药物，只对CD33＋ aML细胞起杀灭作用，而不对正常细胞起作用，1次静脉滴注2h,第2次要在2～4周后使用，AML原始细胞可减少50%以上。
1.4 其它：Topotecan是一种水溶性半合成的喜树碱衍生物；它可抑制拓朴异构酶Ⅰ核酶，单独应用有抗白血病作用，对白血病小鼠L1210有效。该药现已临床Ⅰ/Ⅱ期试验［5］，与烷化剂合用效果更明显。用量为1．25mg/m2，静脉滴注共5d，有诱导细胞凋亡作用［6］。Amifostine是一种细胞保护剂，可以保护骨髓细胞及正常组织免受辐射及化疗引起的细胞毒作用，对血象及器官有保护作用［7］；List等［8］证明它能剌激骨髓多能干细胞与红系祖细胞生成；Spth-Schweibe等曾用此药(740mg/m2)联合化疗药物治疗白血病11例，在化疗前15min静注，经44个周期观察，用药后白细胞及血小板减少并不明显，胃肠道反应亦轻。
2 急性髓系白血病(AML)的治疗
2.1 诱导缓解：26年前采用DAT方案治疗AML后CR率及生存期较过去有明显提高；以后采用DA方案(3+7)，大系列(1618例)报道CR率64%，中数CR期8～12个月，中位生存期9～16个月。1980～1985年应用安吖啶(AMSA)及米托蒽醌(MTZ)替代DNR组成AAT及MAT方案获相似疗效。1992年Wiernik等与Vogler等采用了4-去甲氧DNR(IDA)+阿糖胞苷(Ara-C)与DA随机对照，前者疗效明显比后者为好，以后又有大量随机对比材料证实该结论。目前认为，IA为诱导缓解治疗AML最佳方案之一，以后为了进一步提高疗效，采用3种药物联合治疗，如DA+Vp16(E)或MTZ或高三尖杉酯碱等方案，总CR率差异无显著性，但1个疗程CR率，CR期及生存期显示比2种药物联合疗效更好。澳大利亚研究组对AML264例随机对比DAE与DA方案，CR后用DAE与DA治疗，CR率分别为59%和56%，中数CR期为18个月和12个月，中数生存期为13个月和9个月，5年生存率为19%和16%，10年生存率为16%和2%［9］，大剂量Ara-C加DNR，Vp16与标准剂量DAE诱导缓解方案相比，CR率无明显差异，但中数CR期前者为46个月，后者为12个月，中数生存期分别为38个月和22个月，5年生存率为44%和30%［9，10］。有报道用IDA+Ara-C＋Vp16(剂量分别为10，100，100mg/m2)治疗AML403例，CR率为45%-80%，CR率无明显提高［11］。法国Taksin等［12］用DNR80mg/m2第1～3天，Ara-C 2g/m2第1，3，8，10天，MTZ12mg/m2第8，9天，治疗青年人AML 10例，CR 7例，诱导缓解太强烈并不增加疗效，不良反应增多。Mayor等用DA方案加不同剂量Ara-C(100mg/m2×5，400mg/m2×5及3g/m2，每12h1次，共×3天)治疗AML569例，CR率与Ara-C剂量无明显关系，而4年无病生存率分别为21%、25%及39%。
芬兰6个协作组［13］对小于66岁的AML 248例用不同化疗方案治疗，随机分为4个及8个疗程组，中数随访92个月，CR率为77%，中数生存期为25个月，8年生存率为33%，8个疗程和4个疗程疗效比较，差异无显著性。
羟基脲(HU)是核糖核苷还原酶抑制剂，能使细胞内脱氧核糖核苷水平减低，现也用于高白细胞AML及急性早幼粒细胞白血病的治疗。意大利Petti等［14］用HU100mg．kg－1．d－1，分4次，口服，直至骨髓抑制，治疗高危组不适合常规治疗的AML患者7例，3例获CR。
2.2 复发与难治病例治疗：Fludarabine是腺苷类似物，对白血病小鼠L1210、P388均有明显抑制作用。20世纪80年代开始用于慢性淋巴细胞白血病治疗，现有人用于难治复发AML的治疗。单药需75mg/m2才能获CR，后发现与Ara-C合用有协同作用，可减少本药用量。用药方案有FLAG(Flu+Ara-C＋G-CSF)、FLANG（FLAG＋MTZ）、FLAG+IDA、FLAG+IDA+ATRA,CR率为42%～67％，以FLAG+IDA+ATRA方案最好［15］。
碳铂(或卡铂)是铂类第二代化合物，其肾与耳毒性比顺铂轻，与Vp16、Ara-C有协同作用，Amadori等［16，17］8篇报道用此方案治疗难治复发AML患者214例，缓解率为22%～64％，但毒性较大。
国外现多采用大剂量或中剂量Ara-C另加1种或2种化疗药物的方案，有多个中心随机用Vp16+MTZ+Ara-C+GM-CSF［18］治疗难治复发性白血病521例，CR率为68%。
3 急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗 儿童ALL目前治愈率已达80%，德国BFM组的患者8年无病生存率已达78%。
诱导缓解方案仍以VDLP最常用，现认为将VCR改为长春酰胺(VDS)可减少手脚麻木的不良反应。经药敏试验证明对地塞米松(DEX)敏感者比对泼尼松敏感者多，而改用DEX。法国Leblanc等［19］对ALL患者415例观察后，认为化疗后第21天骨髓中原始幼稚淋巴细胞＜5%者无一例无效，5%～25％者疗效差，应在第3周时将DNR加量。诱导治疗第21天原始幼稚淋巴细胞＞25%定为高危组ALL的标准。缓解后治疗用大剂量MTX可明显减少中枢神经系统白血病发生率［20］。
随机比较标危组ALL诱导缓解方案VDLP中DNR与MTZ、DNR与中量MTZ、DNR与IDA、VDP±CTX、VAP±L-Asp的CR率，几组间差异无显著性［21］。
ALL有不同基因表型，因而治疗方案因人而异，同一方案在成人与儿童疗效不同［22］，随年龄增长诱导缓解的CR率、无病生存率降低。近年提出伴t(4;11)、t(9；22)、t(8;22)、t(8；14)、＋13、－17、MLL/AF4异常的ALL用Hyper CVAD方案治疗，即CTX300mg/m2，每12h1次，共6次，静滴；VCR 2mg,第4天、第11天，静滴；ADR50mg,第4～5天，静滴；DEX 40mg,第1～4天、11～14天。Hoelzer等［23］用MTX+Ara-C+甲泼尼龙(均大剂量)治疗t(4;11)ALL,CR率达70%～80％；有用VACP方案获CR后用大剂量L-Asp(25000U/m2)肌注治疗357例儿童T-ALL，4年CCR率为55%［24］。高危、难治、复发ALL用大剂量Ara-C（3g/m2×5天，静滴）、IDA(40mg/m2×1d，静滴)或MTZ(80mg/m2×1d，静滴)加泼尼松(40mg 第1～28天)加G-CSF（5μg．kg－1．d－1），CR率达81%～83％［25］。用大剂量MTX加大剂量Ara-C治疗1136例成人ALL，获CR率82%(79%～91％)，无病生存率达32%。Bellido等用VDS、CTX、Ara-C、泼尼松龙、MTZ加G-CSF治疗难治性ALL27例中25例获CR。
4 支持治疗
4.1 输血小板：自从单采血小板术在白血病治疗上应用，无论是联合化疗或造血干细胞移植，输血小板的量增加了75%以上。关于血小板计数为多少时输注较合理，各地不同。Wandt等［26］对17个医疗中心前瞻性地对AML患者105例诱导及强化治疗216个周期，随机对BPC＜10×109/L及＜20×109/L者预防性输注单采浓缩血小板，结果前者治疗110个疗程中20例次(18%)发生2～4期出血，后者106个疗程中18例次(17%)发生出血，无一例死于出血；输红细胞量两组亦类似，而输血小板次数为＜10×109/L组为15.4次，而＜20×109/L组为25.4次，前者明显比后者为少(P＜0.01)。血小板输注无效主要是由于免疫性破坏，检测HLAⅠ类抗原同种抗体，可减少无效输注。现用的方法有固相微孔板系统交叉配合检测法及固相酶联免疫吸附法［27］。
4.2 抗病毒感染：疱疹病毒可用Famciclovir、Valaciclovr治疗，最近发现疱疹病毒有HZ6、HZ 8，还有呼吸合体病毒，可用Ribavirin治疗［28］。
5 造血生长因子的应用
5.1 G-CSF/GM-CSF：成人AML诱导化疗前24～48h用G-CSF，认为可使白血病细胞进入S期，增加药物敏感性，但各组报告疗效不一致。成人及老年人AML患者联合化疗停药后24h用G-CSF或GM-CSF，随机与安慰组比较，综合7篇文献1723例，粒细胞缺乏时间应用组比对照组缩短，2组的CR率、发热天数、感染严重程度、抗生素应用、输血次数、住院时间、早期死亡数差异均无显著性［29，30］。Dombrat等与Golwin等［31］认为加用G-CSF组CR率(70%)较安慰组(47%)高，这可能是减少耐药性的结果，而不是支持疗法的效应，因为患者早期死亡病例相似。高危组AML患者虽获CR，但很快复发，其总生存时间无明显变化。另外，英国MRC协作组对AML患者800例随机比较发现，小于40岁者用G-CSF组CR率(79%)明显低于安慰组(93%)，且易复发，这种年龄上的差异提示本病的生物学特异性。
5.2 白细胞介素2(IL-2)：IL-2是由激活的T淋巴细胞分泌，可促进NK细胞增殖与细胞毒作用，抑制白血病细胞增殖。在急性白血病的早期，因为有大量原始细胞，IL-2常无效。当原始细胞下降至0.08～0.15时，部分用IL-2病例可获CR［32，33］，有报道用IL-2治疗急性白血病原始细胞7%～24％者，34例中18例(53%)CR，剂量为（8～18)×106．m-2．d－1，连续滴注5d,以后每4周用5d,随访16个月，无复发［33］。
6 耐药逆转治疗 有不少文献证实环孢菌素(CsA)对部分AML耐药病例有逆转作用，与相同剂量化疗方案相比，CR率可提高10%，而CsA与化疗药物联合应用时，血浆存留时间增加2倍，可增加化疗毒性反应，如骨髓抑制，心、肾毒性、粘膜炎、败血症等［34］。
联合逆转也已用于临床，如CsA+异博定、异博定+奎宁等［35］，新的逆转耐药剂PSC833(Novartis)是环孢菌素D的类似物，Advani等［36］用PSC833 2mg/kg 静注，4h后，用10mg/kg 连续滴注，120h后再用化疗药物治疗预后差的AML25例，CR 7例，PR 3例。
作者单位：杨天楹(300020 天津，中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院)
邵宗鸿(300020 天津，中国医学科学院、中国协和医科大学血液学研究所、血液病医院)
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