紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用

　　中华妇产科杂志CHINESE JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY

　　1999年第34卷第7期Vol.34No.7　1999

王彦　黄荣丽　黄惠芳

　　关键词：紫杉醇 卵巢癌 治疗

　　紫杉醇(taxol)是天然植物的产物。1963年，首先从太平洋西岸原始森林的紫杉树树皮中分离和提取，由于其来源缺乏及难溶于水的特点，临床应用进展缓慢。1979年，发现紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合、凝固成束并防止其解聚的独特作用机理，而引起人们的重视^［1］。1983年，美国国立癌症中心(NIC)开始了临床试验研究；1992年，美国食品药品管理局批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌。1994年，美国Bristol公司被获准将紫杉醇用于中国。紫杉醇的研究成为90年代抗肿瘤药物的热门课题。

　　一、紫杉醇的作用机理及代谢

　　紫杉醇是二萜类化合物，相对分子质量为853.9，熔点为213～216℃，具有高度亲脂性，不溶于水^［2］。紫杉醇特异作用于细胞周期的G₂期和M期，使微管在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤体丝，阻止肿瘤细胞的分裂和繁殖。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体，促使释放白细胞介素(IL)-1、TNF-2、IL-6、干扰素(IFN)-1、IFN-2，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用^［3］。

　　紫杉醇的代谢符合非线性饱和分布及排除的二室模型^［4,5］。有学者发现，紫杉醇助溶剂——聚氧乙烯蓖麻油可能是致非线性药代动力学的物质^［6］。进入血中的紫杉醇，90%与血浆蛋白或组织蛋白结合，特异性的在肝脏微粒体酶P-450中转化成无毒产物6 β-羟基紫杉醇，这是一条重要的解毒途径。紫杉醇投药量的25%经胆管排泄和羟化代谢，48小时内，4.3%～6.6%的紫杉醇以原形从尿中排出^［5,6］。所以，肾脏不是紫杉醇主要的排泄途径。

　　二、紫杉醇的毒副作用

　　1.高敏反应(hypersensitivity reac- tion)： 是早期影响紫杉醇应用的最大问题，多发生在用药的第1天，认为紫杉醇是致敏原^［7］。另有报道，高敏反应并非紫杉醇本身所致，因有研究证明，其媒介为组织胺，并证实聚氧乙烯蓖麻油可引起组织胺释放。曾发生严重高敏反应者，不宜再用本药^［8］。

　　2.骨髓抑制(myelosuppression)：是剂量限制毒性(DTL)，为粒细胞减少，用药后3～5天开始，7～14天最低，15～21天恢复。1、3、24小时静脉滴注发生重度粒细胞减少者分别为21%、27%、72%^［9］。因此，1小时或3小时静脉滴注是安全的。在紫杉醇和顺铂(DDP)联合用药时，顺序或反顺序滴注，粒细胞减少前者较后者明显，3级血小板减少为5%左右，但无出血现象，贫血与紫杉醇无关^［10］。

　　3.心脏毒性(cardiotoxicity)：最常见的是无症状心动过缓，发生率为29%。可出现室性心动过速、房室束支传导阻滞、心肌缺血和心肌梗死，前两者与紫杉醇有关，但后两者可能是前驱用药致使心肌耗氧量增加所致^［11］。4周内有心肌梗死者及治疗期间出现严重房室传导阻滞或心肌缺血者，不宜应用紫杉醇。

　　4.神经毒性(neurotoxicity)：剂量超过250mg/m²即可发生神经毒性，并有蓄积作用。主要表现为手套或长袜状分布的麻木、刺痛、灼痛感觉神经病；暂时性较大关节痛及肌痛^［12］。症状通常在24～72小时出现，一般为1、2级。停药后症状逐渐消失，无需治疗。

　　5.胃肠道毒性(gastrointesting toxici- ty)：为轻而持续短暂的胃肠道毒性，不需要治疗。紫杉醇可引起严重的腹痛，是局部神经及胃肠道毒性的共同作用结果^［13］。

　　紫杉醇可引起肠坏死^［14］，表现为发热、白细胞减少及腹痛。Rose等^［15］认为，肠坏死与原发肿瘤类型、肠道受累情况以及此前肠道手术无关，可能与胃肠道上皮有丝分裂停止有关，但不能确定是否与严重白细胞减少所致的阑尾炎相关。

　　6.其他毒性(other toxicity)： 100%病人发生全部体毛脱落，但可以再生。如药物渗入皮下可引起软组织局部损伤。严重肝功能损伤不到1%，而严重肾功能损伤未见报道^［13,16］。

　　三、紫杉醇在卵巢癌治疗中的应用

　　(一)单一用药

　　在紫杉醇的早期研究中，紫杉醇是治疗复发性和难治性卵巢癌的首选药物^［16］。剂量一般为135mg/m²、175mg/m²、250～300mg/m²，有效率分别为15%、20%、48%^{［12,17-20］}。提示，紫杉醇具有量-效关系，但毒副作用也随之增加。有学者针对这一问题，对复发卵巢癌进行了用药间隔为1周的研究，剂量为40～100 mg/m²，有效率为28.9%。剂量为80 mg/m²时，没有发现明显的毒副作用。因此，每周用药可提高紫杉醇疗效^［21］。Aravantions等^［22］提出，生存期与先前应用的化疗基团数、期别及化疗完成状态有关，与停止化疗时间无关。单药治疗卵巢癌的生存率，2年为18%，3年为11%，5年生存率仍在较低水平。体内研究证实，紫杉醇可抑制DDP的毒性，两药之间无交叉抗药。因此，提出可应用联合化疗治疗上皮性卵巢癌^［23］。

　　(二)联合化疗

　　1.紫杉醇与DDP联合(PT)化疗：Goldberg等^［23］对先前应用紫杉醇作为挽救治疗的49例病人进行紫杉醇135mg/m²、DDP 50mg/m²静脉滴注的研究，其中38例进行疗效评定，完全缓解为14例，部分缓解6例，有效率为63%；随访23个月，所有病人生存期平均12个月，有效者生存期平均＞23个月，所有完全缓解者均健在。单一应用紫杉醇进展的12例病人，4例缓解，铂抗药和敏感者缓解率及生存期相似。

　　Mcguire等^［24］对410例初次手术残留肿瘤直径＞1 cm的病人进行PT/DDP加环磷酰胺(PC)随机试验比较。紫杉醇135mg/m²、DDP75mg/m²、CTX750mg/m²，3周重复1次，6个疗程后，再次手术观察疗效。PT和PC两组有效率分别为73%和60%；完全缓解率分别为51%和31%；缓解期平均分别为17.9个月和12.9个月；生存期平均分别为37.5个月和24.4个月，两者比较差异均有显著性。二次探查术时病理的完全缓解率分别为26%和20%，差异无显著性。PT的疗效明显优于PC。

　　PT治疗卵巢癌的有效率及病理缓解率，显著高于紫杉醇单一用药，即使对曾经应用单药紫杉醇或DDP联合化疗失败者仍有效。妇科肿瘤专业学组(GOG)已把PT作为治疗晚期卵巢癌的一线化疗药物。

　　2.紫杉醇与卡铂联合化疗：由于卡铂无DDP的神经毒性，卡铂与紫杉醇联合化疗正在研究中。Huinink等^［25］对46例晚期初治卵巢癌病人进行药物剂量的研究发现，3周重复1次用药，最大耐受剂量，紫杉醇为200mg/m²、卡铂为500mg/m²，完全缓解率为43.5%，部分缓解率为28.3%，有效率为71.8%。4级骨髓抑制不超过7天，非血液毒性轻，二次探查术9例为完全缓解。

　　Meerpohl等^［26］对30例初治晚期卵巢癌病人进行药物剂量研究，卡铂达到浓度-时间曲线下面积(AUC)为5，紫杉醇以135mg/m²开始，以25mg/m²递增，共4个剂量水平。第5、6水平AUC为6、7.5，并固定紫杉醇为185mg/m²。限制毒性为粒细胞减少，31%的疗程有4级粒细胞减少，血小板减少比单独应用卡铂为少，有效率为57%。Siddiqui等的^［27］研究证实，卡铂与紫杉醇联合应用，相互之间的作用无影响。这一联合化疗提供了目前PT标准治疗的替代方案。刘丽影等^［28］对32例晚期卵巢癌经DDP化疗后肿瘤未控或复发者，应用单一国产紫杉醇(175mg/m²或135mg/m²)与DDP(70～80mg/m²)、卡铂(300mg/m²)联合化疗，4周为1疗程，至少2个疗程。结果有效率为39%，单一用药和联合用药的有效率各为27%和45%。因此认为，国产紫杉醇是治疗卵巢癌的有效药物，特别与DDP联合用药，可用于对DDP耐药的卵巢癌复发或未控者。其药物毒性可耐受。

　　3.紫杉醇与CTX联合化疗(TC)：Reed^［29］对20例复发卵巢腺癌病人进行TC的Ⅰ期临床试验 ，有效率为55%，其中4例完全缓解，有3例经腹腔镜检查证实，7例部分缓解。与作者相似病例、相似剂量的紫杉醇单一治疗比较，有效率由36%增加到55%，缓解期由5个月增加到11个月，差异有显著性，限制毒性为血小板减少。TC也是治疗卵巢癌的有效方案。

　　4.紫杉醇与PC联合化疗(TPC)：基于紫杉醇与PC间无交叉抗药性，并有20%～35%经PC治疗后复发的病例可缓解。Coeffic等^［30］对27例晚期卵巢癌病人进行3种药物联合化疗，21例未接受过化疗，6例至少经1个铂基团化疗；22例进行手术，其中6例行组织活检，9例癌组织切除干净，7例术后癌灶残留。紫杉醇175mg/m²、DDP 80mg/m²加CTX 600mg/m²静脉滴注，3周重复1次，共6个疗程。完全缓解率为70%，部分缓解率为18%，有效率为88%，其中10例完全缓解病人进行二次探查术，病理完全缓解率为70%；完全缓解期平均7个月。21例以前未接受化疗者，完全缓解率为72%；部分缓解率为28%；有效率为100%。以前接受化疗者6例，4例完全缓解，但未达到病理完全缓解。这一研究中完全缓解率高达70%，病理完全缓解率为60%，被二次探查证实的TPC无论对是否接受化疗的晚期卵巢癌均显示出高效，但仍需长期随访确定远期疗效。重度粒细胞减少达91%，3级神经毒性为17%，并且作用缓慢而难以恢复，明显影响生活质量。

　　5.紫杉醇与其他药物联合化疗：最近有报道，将紫杉醇与阿霉素、卡铂3种药物联合或与异环磷酰胺2种药物联合应用，但毒性反应大、效果不佳^{［31，32］}。

　　目前，在紫杉醇的联合化疗中，近期疗效以PT、PC、和TPC化疗方案为优，其中以TPC为佳，远期疗效尚在观察中。

　　(三)腹腔化疗

　　紫杉醇具有相对分子质量大、经助溶后溶于水、直接杀伤肿瘤细胞的特点，应是理想的腹腔化疗药物。Markman等^［33］报道，对25例经标准治疗失败，病理检查证实为肿瘤残存的病人进行腹腔紫杉醇化疗，剂量从50～300 mg/m²,药物的腹腔浓度较血浓度高1 000倍，具有药代动力学优势，是目前应用于腹腔化疗的最理想药物。每周腹腔化疗的Ⅰ期试验也证实上述观点^［34］。

　　综上所述，临床应用已证明，紫杉醇在治疗卵巢癌方面是有效的，无论对初次治疗还是复发病例，联合化疗具有高效而安全的优势，为卵巢癌的治疗开辟了新的道路。有关其远期疗效尚有待长期随访。腹腔化疗的抗肿瘤疗效和策略，有待今后进一步研究。

　　作者单位：王彦　黄荣丽　黄惠芳　中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科　100730

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(本文编辑：赵小丽)

(收稿：1998-02-08　修回：1998-06-25)