CA₁₂₅标志物与卵巢癌

　　国外医学临床生物化学与检验学分册1999年第20卷第6期

　　第四军医大学唐都医院检验科（710038）齐为发 王友臣综述

　　摘要随着单克隆抗体技术和免疫标记技术的发展，诊断卵巢癌的相关抗原越来越多，但敏感性和特异性均不够理想。近年来，CA₁₂₅在卵巢癌的诊断、疗效监测和免疫治疗方面显示出可喜的应用前景。本文介绍了这方面的一些进展。

　　 关键词：卵巢癌；单克隆抗体；CA₁₂₅

　　卵巢癌在女性生殖器癌中的发生率占第三位，但其病死率却占第一位，这是因为以往的早期诊断较困难、术后复发率高及长期化疗使癌细胞产生耐药等^[1]。自卵巢癌相关抗原CA₁₂₅应用于临床之后，最近众多学者对其进行了广泛深入研究，现介绍如下：

　　1 CA₁₂₅的基本特点

　　早先Bast等用卵巢癌细胞株（OVCA433）制备了一种用于探测卵巢癌的单克隆抗体—— oC₁₂₅，OC₁₂₅与CA₁₂₅可发生特异性结合。最近Llogd等^[2]用一种新的单抗（VK-8）分离了CA₁₂₅，发现CA₁₂₅为一高分子糖蛋白，主要含半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰氨基半乳糖链。蛋白部分富含丝氨酸。外形呈环形结构，其核心为2[Calbetal-→3(GLC-NACbetal-→6)GalNAC]。血浆和体液中的CA₁₂₅分别与分子量约为500kD和300kD的糖蛋白结合，而具有CA₁₂₅免疫活性的最小亚基为50kD。CA₁₂₅存于胚胎发育中的体腔上皮细胞中，于出生后消失，但在卵巢癌细胞中又重新出现。免疫组化发现CA₁₂₅存在于胎儿消化道上皮细胞、羊膜、成人胸膜、腹腔间皮细胞、输卵管内皮、子宫及宫颈内膜中，但成人及胎儿的卵巢上皮细胞并未发现CA₁₂₅的存在（Kabausat等1984）。

　　2 CA₁₂₅在卵巢癌筛查和诊断中的应用

　　1983年Bast等首先测定了888例正常献血员血清CA₁₂₅含量，其中351例健康者均值为9.9±8.0u/ml并以35u/ml为临界值，健康者假阳性为1.0％，妇科其它良性病为6.0％，经手术证实卵巢癌患者阳性率为82％，但因CA₁₂₅为体腔上皮各组织共同抗原，故认为特异性并不理想。

　　nagele等^[3]观察了Ⅰ期和Ⅱ期卵巢癌患者，CA₁₂₅＞35u/ml者为72％，＞65u/ml者为56％，高水平者对盆腔包块性质的鉴别具有较高的灵敏度和特异性（Kramer等1993），而且如测定腹水患者CA₁₂₅同样具有诊断价值（Vergote1992）。

　　3 CA₁₂₅在卵巢癌监测中的应用

　　nagele等^[3]和Kramer等的结果均表明，术后CA₁₂₅的升降标志着肿瘤的复发与痊愈，其判断符合率高达85％～93％。Geary等^[4]认为术后第3个月的CA₁₂₅含量测定最有意义，即术后3个月的CA₁₂₅值仍大于35u/ml的43例患者在9～12个月进行二次探查术中均发现有癌组织的存在。一些学者普用二次探查术评价CA₁₂₅对病情监测的准确性，并以CA₁₂₅＞35u/ml为阳性界值，阳性预告值为100％，但阴性预告值仅为50％，当CA₁₂₅＞35u/ml时总是预示有肿瘤的存在，即便剖腹术后一时找不到复发灶也不可放弃努力，很可能在腹膜后淋巴结群中找到转移灶，同理，CA_125­≤35u/ml也不可忽视，因为CA₁₂₅＞35u/ml时有85％的患者有癌组织存在，而≤35u/ml的患者癌组织存在者仅占28％。

　　4 CA₁₂₅与卵巢癌残存灶及预后的关系

　　正确判断预后，可使临床对患者进行针对性治疗。影响卵巢癌的因素很多，其中术后残存灶是一个重要因素，而CA₁₂₅水平与残存灶的大小有直接的定量关系，故CA₁₂₅是判断卵巢癌预后的重要指标。细胞歼灭术后肿瘤残存灶的大小与患者存活率明显相关，显微镜下的残存灶患者平均存活50个月；残存灶为1～2cm者存活24个月；大于2cm者存活6～16个月。Brand等（1993）报告了切除所有可见肿瘤的7例患者，CA₁₂₅从术前的66～3700u/ml（平均1932±47335u/ml）下降至术后15～25035u/ml（平均90±31），下降率为91±4％。15例术后残存灶为0.1～2cm者从术前3061±835u/ml下降至术后456±146u/ml，下降率为85±2％，但与所有肉眼可见灶相比无统计学差异。5例残灶存＞2cm者，CA₁₂₅下降率均＜55％（平均36％±10％），与上述两组比较差异非常显著（P＜0.001），其中2例为3～3.5cm者，术后CA₁₂₅升高，故建议不理想的残存灶以2cm为界。CA₁₂₅下降率以60％为界，即＜60％者可能有较大的残存灶，化疗治愈率很小，应考虑再次手术治疗。Fritz等（1995）报道术前CA₁₂₅＞65u/ml者其生存时间比≤65u/ml者显著缩短，原因是术前CA₁₂₅≤65u/ml者肿瘤体积很小，易于切净，故预后也好，但同时又认为当残存灶＞2cm者，术后CA₁₂₅值无预后判断意义。

　　5 CA_125­半衰期与卵巢癌复发与预后的关系

　　burg等曾计算了CA₁₂₅半衰期，以其作为预后和复发的指标，即依公式T/2＝dt/2log（CA1/CA2），CA1为治疗前CA₁₂₅值，CA2术后首次≤35u/ml的CA₁₂₅值，如CA₁₂₅＞35u/ml，则术后三个月内的最小值代替，dt为两者间间隔天数。结果表明T1/2在20天以上者其复发率为20天以下者的3.2倍。T1/2＞20天者无复发的平均时间为11个月，而＜20天者为43个月，T1/2短表明CA₁₂₅下降快。术后残存灶小者CA₁₂₅下降快，而且敏感的化疗有效地杀灭残存灶也能使CA­_125­下降快，故预后较好。Hawkins等（1989）认为T1/2＜20天者，二年完全缓解率为67％，T1/2＞20天者仅为15％。Angiolo等（1995）对225例Ⅲ～Ⅳ期患者CA₁₂₅和T1/2分析认为，T1/2＞25天者，临床完全缓解率为61％，T1/2＜25天者仅为23％，两者差异非常显著（P＜0.001）。最近我们分析了50例卵巢癌患者CA₁₂₅，结果表明，其诊断敏感Ⅰ期为60％，Ⅱ期为75％，Ⅲ期为93.3％，Ⅳ期为100％，T1/2＞20天的6例患者二次和三次探查时均为阳性，而T1/2≤20天的5例患者在二次探查时均无复发灶，表明，CA₁₂₅半衰期更有助于预后和复发的判断^[5]。

　　最近，Riedinger等^[6]报告了通过计算CA₁₂₅回升时间（doubling time, dt）评价了原发卵巢癌复发生长动力学的临床价值，51例Ⅲ、Ⅳ期卵巢上皮癌者均为复发患者，8例未治疗随访期出现一时性回升时间（spontaneous, dt），33例治疗期患者在临床或影像学未查出有复发灶前CA₁₂₅升高，并出现明显的回升时间（apparentde）。个体患者回升时间由5～375天不等，一时性和明显回升时间中位数分别为64天和39天，两者间无显著性差异。在所有早期临床表现、组织学、生物学和治疗参数中，在第三次化疗过程中最初CA₁₂₅半衰期的计算是唯一回升时间的预测参数（相对危险度RR＝78，P＜0.001），一时回升时间的预后效果较明显回升时间更为重要。在最初CA₁₂₅升高和临床或/和影像学发现证据之前，一时性回升时间是较重要的延迟性预测参数（RR＝0.3，P＜0.001），其预后效果优于CA₁₂₅的T1/2（RR＝2.9，P＜0.001）。由于同等的治疗，dt(RR＝4.0，P＜0.001），和T·1/2（RR＝4.0，P＜0.001）是CA₁₂₅升高后唯一的的预测参数。Meier等^[1]认为约有85％晚期卵巢癌可复发，经测定311例随访调查的患者CA₁₂₅敏感性为92％，特异性为89％。

　　6 CA₁₂₅单抗在卵巢免疫显像中的应用

　　肿瘤的放射免疫显像定位诊断（RIGS）不仅可用于术后病情的监测，还可用于引导术后切除肿瘤，并与注射途径有关。Haisma等（1986）经静脉注射和腹内注射观察，结果显示静脉注射¹³¹Ⅰ记OC₁₂₅单抗到达肿瘤组织的量较少，而腹内注射的标记抗体更多地聚集在卵巢癌组织中。Jager等（1990）用¹²⁵Ⅰ标记OC₁₂₅F(ab^*)2段，对22例卵巢癌患者在二次探查中进行了RIGS，结果18例常规手术后有6例复发，提示高核素聚集区有微小肿瘤存在。最近有人^[7]用¹²⁵_­Ⅰ标记OC₁₂₅-F(ab^*)2段，与CA₁₂₅结合起来确定卵巢癌细胞分布，引导手术进行更为彻底地切除，取得了显著效果。

　　7 CA₁₂₅单抗在卵巢癌免疫治疗中的应用

　　肿瘤的免疫治疗是各种杀灭瘤细胞的化学物质交联的抗肿瘤及其相关抗原的抗体，在体内与肿瘤特异性结合达到杀灭瘤细胞。早先Prederick等（1989）用柔毛霉素与CA₁₂₅的单抗OA₁₂₅结合，发现结合物在体内可直接杀死分裂期卵巢癌细胞，但由于可与血中高浓度抗原形成免疫复合物而疗效不佳。由于卵巢癌多为直接扩散转移，故腹内注射更为有效，而且副作用小。同年Finker等（1989）在¹³¹-Ⅰ-OA₁₂₅治疗中发现，腹内注射时骨髓抑制及其它副作用不甚明显，而且副作用的强弱与注射剂量无关。

　　最近，Ma等^[8]利用DL-乳酸-乙醇酸结合的鼠单抗制成的生物降解免疫微球，用于诱导抗遗传型体液和细胞免疫反应。该单抗可识别人卵巢癌抗原CA₁₂₅。结果显示，免疫微球释放的B43.13单抗导致T细胞应答反应，包括T₂细胞与B43.13的反应和T₃细胞识别CA₁₂₅抗原。Schultes等^[9]给75例卵巢癌患者注射2mgAb₁单抗1～10次，48例产生抗mAb43.13(Ab₁)抗体Ab_2­，18例抗mAb43.13(Ab₁)抗体Ab₃升高（Ab₃＝抗CA₁₂₅抗体。）从病人血清样本中纯化的人抗-CA₁₂₅抗体或Ab₃可特异性识别人卵巢癌细胞作组织中的CA­₁₂₅抗原。此外这些抗CA₁₂₅还能产生介导的细胞毒作用，这些结果提示，Ab₁抗体的应用为癌症的免疫治疗提供了可能性。

　　参考文献

　　1 Meier W；Baungartner L；Stieber P, et al. Anticacer Res, 1997；17:3019-3020

　　2 Lloyd KO, Yin BW, Kurdryashov V, et al. Int J Cancer, 1997；71:842-850

　　3 Nagele F, Petru E, Medl M, et al. Obstet Gynecol 1995；86:259-264

　　4 Geary M, Folery M, Lenehan P, et al. Ir Med J, 1995；88:68-70

　　5 齐为民，王友臣，程爱生，等。细胞与分子免疫学杂志，1999；15：40-42

　　6 Riedinger JM, Couder B, Barillot I, et al. Bull Cancer, 1997；84:855-860

　　7 Uttenreuther-Fischer MM, Feisterl H, Wolf F, et al. J Clin Lab Anal, 1997；11:94-103

　　8 Ma J, Samue J, Kwon GS, et al. Cancer Immunol Immunother, 1998；47:13-20

　　9 Schultes BC, Baum RP, Niesen A, et al. Cancer Immunol Immunother, 1998；46:201-212

（1998-06-15收稿 1999-03-24修回）

录入：姬颖

校对：惠冬莉