泰索帝治疗晚期复发性卵巢癌研究现状

肿瘤防治杂志 2000年第1期第17卷 综述与讲座

作者：李斌　刘丽影　章文华

单位：李斌　刘丽影　章文华（北京市中国医学科学院肿瘤医院妇科肿瘤科　100021）

关键词：卵巢肿瘤/治疗；化学药物治疗；泰索帝

　　中图分类号：R737.31；R730.53　　　　文献标识码：A

　　文章编号：1009-4571(2000)01-0080-03

　　1　化学结构、作用机制及药代动力学

　　泰索帝(taxotere， TXT，化学名 docetaxel)是半合成紫杉类化合物，其合成原料(10-deacetylbaccatin Ⅲ)提取于欧洲紫杉的针叶，为一种可再生的自然资源。泰索帝的化学结构与紫杉醇的区别在于其碳10和碳13上侧链基团较小，以烷氧基取代碳13上的苯甲酰胺苯基，以羟基取代碳10上的乙酰基，其经验分子式C₄₃H₅₃N₁₄·3H₂O，分子量807.9 kD。

　　泰索帝抗肿瘤作用机制是通过促进微管蛋白聚合，形成稳定的非功能性微管，并抑制其解聚，导致自由的微管蛋白明显减少，从而破坏细胞的微管系统，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，并最终导致细胞死亡^［1］。泰索帝的细胞毒作用机理与紫杉醇基本相同，但多项临床前期药理学研究表明，泰索帝促进微管蛋白聚合抑制其解聚的潜力及对微管结合部位亲和力均为紫杉醇的2倍^［2］。体外抗肿瘤活性研究显示，泰索帝与紫杉醇比较，其抗瘤谱更广，抗瘤活性更强，与长春新碱、顺铂、足叶乙甙耐药的肿瘤细胞株无交叉耐药性^［3］，对部分紫杉醇耐药的肿瘤细胞株也具有活性。体内抗肿瘤试验进一步提示泰索帝无一定作用程序，与多种化疗药物，如足叶乙甙、环磷酰胺、氟脲嘧啶等有协同作用^［4，5］。

　　泰索帝的药代动力学呈线性，符合三室模型，血清蛋白结合率93%～94%，平均终末消除相半衰期11.1 h，主要经胆道排泄，经尿排泄仅占5%～7%。

　　2　Ⅰ期临床研究及基本用药方案

　　大量的Ⅰ期临床研究在美国和欧洲进行。入组病例234例，包括卵巢癌、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤，用药共790周期，评价泰索帝剂量范围5～115 mg/m²及其相关的7种给药方案，结果显示泰索帝单药最大耐受量为115 mg/m²，在此剂量范围内，血中性粒细胞降低为主要的剂量限制因素。其有效剂量范围是60～115 mg/m²。Ⅰ期临床研究还发现泰索帝100 mg/m²，静滴1 h，21天1次方案具有较明显的抗肿瘤作用，并具有较好的机体耐受性，因此作为基本用药方案推荐至Ⅱ期临床试用^［6］。

　　3　单药治疗晚期复发性卵巢癌

　　在欧洲、美国、日本的多个癌症中心进行了泰索帝的Ⅱ期临床研究，其结果显示泰索帝是治疗晚期复发性卵巢癌较有效的药物之一。在欧洲早期临床试用组的多中心研究中^［7，8］，采用相同方案治疗132例铂类治疗失败的晚期卵巢癌，依据铂类治疗至复发的间隙时间分为三组：①治疗后4个月内复发；②治疗后4～12个月复发；③治疗后12个月以后复发。在116例可评估病例中，按WHO疗效评估标准，三组反应率分别为20%、27%及35%。提示泰索帝对铂类潜在敏感者(铂类治疗12个月以上复发)的反应率高于原发耐药者(治疗后4个月以内复发)。

　　另二项Ⅱ期临床试用分别在美国的MD. Anderson癌症中心和Sloan-Kettering纪念癌症中心进行。在MD.Anderson中心的研究中^［9］，采用泰索帝100 mg/m²，静滴1小时，21天重复1次方案，共化疗328周期，治疗59例铂类治疗失败的晚期卵巢癌。治疗前预防性应用地塞米松和苯海拉明。在55例可评估病例中，3例CR，19例PR，总反应率40%，中位缓解期4.5个月，中位生存期10个月。在美国Sloan-Kettering纪念癌症中心^［10］采用相同方案治疗晚期卵巢癌25例中，20例为铂类一线治疗失败，另5例为二线治疗失败。其中部分患者接受了预防性的皮质类固醇激素和抗组胺药物的治疗，对23例进行疗效评估，8例PR，总反应率为35%，中位缓解期5个月，中位生存期8个月。二项美国Ⅱ期临床研究结果反应率高于欧洲。

　　部分临床前期资料显示泰索帝对某些紫杉醇耐药的肿瘤细胞株具有活性，因此，在美国MD. Anderson癌症中心进行一项Ⅱ期临床研究用以评估泰索帝对紫杉醇耐药的晚期卵巢癌的疗效。Verschraegen等^［11］采用泰索帝100 mg/m²，静滴1小时，21天重复1次，治疗9例紫杉醇耐药的卵巢癌患者，8例可评估疗效，3例PR，中位生存期8个月，初步显示泰索帝对紫杉醇耐药者仍具有活性，因病例尚少，此结论有待进一步研究证实。

　　由于在日本进行的Ⅰ期临床结果显示泰索帝的最大耐受量为70～90 mg/m²，为进一步评估泰索帝的有效剂量与疗效以及毒副作用的关系，日本泰索帝研究组进行了一项剂量递增的Ⅱ期临床研究^［12］。以泰索帝70 mg/m²为初始剂量治疗28例铂类耐药的晚期卵巢癌患者，其中25例可评估疗效，1例CR，5例PR，总有效率24%，显示泰索帝剂量为70 mg/m²时即具有明显的疗效。目前该项研究仍在进行中。

　　综合上述研究，泰索帝对铂类耐药的晚期卵巢癌具有明显疗效，Ⅱ期临床试验总反应率为30%，其中值得注意的是对铂类原发耐药者具有较高的反应率(28%)^［13］，疗效与紫杉醇类同；且临床研究初步表明，泰索帝对紫杉醇耐药者也具有作用，提示泰索帝是治疗晚期卵巢癌具有潜力的药物。

　　4　与其他药物联合应用

　　铂类及烷化剂为治疗晚期卵巢癌联合化疗的主要药物。泰索帝作用机制独特，前期研究显示与上述药物无交叉耐药，故设想将其与铂类、烷化剂联合应用以提高疗效。在一项Ⅱ期临床研究中，Vasey等^［14］将泰索帝与顺铂联合作为一线方案对晚期卵巢癌进行了初步尝试。采用泰索帝75 mg/m²、85 mg/m²两种剂量分别与顺铂75 mg/m²联合治疗57例Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者，入组病例既往均未接受过化疗。对其中33例进行评估，19例(58%)取得CR疗效，初步显示在该剂量范围内，泰索帝与顺铂联合是一种安全有效的治疗方案。

　　在另一项联合用药的研究中^［15］，丹麦卵巢癌研究组采用顺铂75 mg/m²，环磷酰胺500 mg/m²与泰索帝60 mg/m²、70 mg/m²、80 mg/m²、90 mg/m²四种剂量联合，治疗11例晚期卵巢癌患者，7例可初步评估疗效，2例CR，3例PR。初步显示三药联合的可行性、有效性及可耐受性，并提示在此方案中泰索帝最大耐受量为80 mg/m²。上述两项研究正在进行中。

　　泰索帝与其他药物联合应用，毒副反应发生率升高，合理用药剂量及配伍方案有待临床进一步探讨，疗效尚需大宗病例进一步证实。

　　5　毒副反应

　　泰索帝相关的毒副反应资料来源于欧洲和北美的几项Ⅱ期临床研究^［13］。其主要毒副作用为血液学毒性和体液潴留，其他毒副作用包括皮肤过敏反应，注射部位局部反应等，均较轻微。

　　5.1　血液学毒性

　　血液学毒性为泰索帝的主要毒副作用，为剂量依赖性。主要表现为中性粒细胞下降，出现NCI 3～4度中性粒细胞下降者为90%～96%，白细胞降至最低点的中位时间为8天，但持续时间较短，合并发热发生率为8%～44%，预防性地应用G-CSF可减少其发生率，严重血小板减少症及贫血发生率较低。

　　5.2　体液潴留

　　体液潴留为泰索帝另一重要毒副作用。主要表现为周围性水肿及体重增加，较少见胸腔积液、心包积液和腹水，体液潴留发生率为44%～71％，3～4级发生率为8%～12%。Ⅱ期临床研究发现其发生率和严重性与泰索帝累积量相关，常出现于用药3疗程后，停药后可逐渐消失。Schrijver^［16］报道预先应用肾上腺皮质类固醇可减少体液潴留发生率。但其发生原理及有效的预防及治疗措施仍在研究中。

　　5.3　过敏反应

　　Ⅱ期临床试验中，大部分病例没有预先给予肾上腺皮质激素。NCI 3～4度过敏反应发生率为7%～12%。MD. Anderson癌症中心Kavangh^［9］建议用药前1天开始口服肾上腺皮质激素并连用5天以减轻严重过敏反应的发生率。

　　5.4　皮肤反应

　　泰索帝引起皮肤反应特点为局限于上、下肢、面部、胸部的皮疹，有时伴搔痒，严重的皮炎发生率4%～8%，大多数皮肤反应不需特殊治疗可自行缓解，泰索帝引起指甲异常、甲床变形也可见到。

　　5.5　其他

　　泰索帝可引起胃肠道反应、腹泻、脱发、注射局部反应，感觉神经毒性，多属轻～中度，肝、肾、心脏毒性也较轻微。

　　近十几年来，在晚期卵巢癌的治疗中，以铂类为主的联合化疗的广泛应用，提高了反应率，有效地延长了生存期。紫杉醇已被证实为有效的二线药物，近来已与铂类联合转作一线用药，从而进一步地提高了疗效^［17］，进而确定了紫杉类药物在卵巢癌治疗中不可替代的地位。泰索帝作为半合成的紫杉类药物，其原料为可再生资源，临床前期研究显示其抗肿瘤活性强于紫杉醇，临床试用结果表明其疗效与紫杉醇可比较，血液学毒性较紫杉醇严重，但其他毒副作用可耐受，值得进一步推广。下一步研究将着眼于毒副作用的预防和处理及与其他抗癌药物联合应用的探讨。

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收稿日期：1999-10-12

　　修回日期：1999-11-10