重新审视中药不良反应

常静；朱兴彦；贺芳；武飞

　　长久以来，中草药因服用的个体化及疗效的持久性、稳固性广为人们所认可，其安全性很少受到怀疑，而且经常被作为对抗西医西药毒副作用的替代品来使用。即使是在国外众多国家，虽然中药难登处方药柜台，但作为保健食品仍然能够被大多数人所接受。以英国为例，仅伦敦一个城市，就有大大小小500多家中药店，它们为那些支付不起医疗机 构昂贵的医药费或求治无门的当地人提供了极大的便利。

　　然而，当一种名为马兜铃酸的中药成分逐渐被国内外披露可引起严重肾损害后，一石激起千层浪，运用多年的某些传统中药的安全性受到了严重质疑。

　　祸起马兜铃酸

　　美国食品和药物管理局（FDA）2001年6月20日宣布终止使用含马兜铃酸的13种中药产品，因其可能损害人体健康。这些产品包括单味药关木通和马兜铃，复方草药制剂八珍散、当归四逆汤、导赤散、复方地黄汤、甘露消毒丹、口炎宁、龙胆泻肝汤、排石汤、小蓟饮子、辛夷散、养阴消炎汤。在某些植物和药材中存在的马兜铃酸（Aristolochic Acid），这种化学物质可引起严重肾损害，并且在临床上已经发现一些严重肾损害事件与使用含马兜铃酸的产品有关。另外，患者患肾癌危险的增加与使用含马兜铃酸的产品也有一定关联。

　　马兜铃种[Aristolochia species(spp.)]这一术语指传统中药中很常见的几个植物种类。有关医药杂志报道了与使用马兜铃酸植物相关的肾中毒和后期肾病的病例。对于有些病例，需要做血液透析或肾移植。再有，由于几种草药都使用相同的中文名，而中药中，同一名称的草药互相通用，所以在传统的药剂甚至是保健食品中，有很大的一种倾向就是许多无毒的草药不经意地被马兜铃（Aristolochia spp.）所替代使用。

　　更需关注的在于马兜铃酸是潜在的致癌物质。啮齿类动物食用了马兜铃酸会发展成淋巴瘤、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌。而且有报道说有些病人患了“中草药肾病”后演变为膀胱癌。

　　在些之前，1999年7月，英国报道了两个案例，因治疗“湿症（eczema）”而服用中成药引起肾中毒。这些中药显示含有马兜铃酸，从两个病人的生理取样可以看出，由于间质肾纤维化造成皮层肾小管大量丧失，是典型的“中草药肾病”。一个病人已经进行了肾移植，另一个正在做血液透析，等待肾移植手术。

　　1990-1992年间，大约有1500-2000名比利时人因服用了来自中国的减肥中药而发生肾脏快速进行性间质性纤维化伴肾萎缩，即“中草药肾病”。到1998年，大约有100人被诊断患有肾病，其中约70%为晚期，需要肾脏透析或肾移植治疗。自1993年Vanberweghem首次报道草药引起肾间质性纤维化以后，到2001年先后有德国、西班牙、英国、美国、日本及我国台湾地区的8组报道，共33人报用了含有马兜铃酸的草药和茶而患病。

　　这一情况也很快引起了国内医学界的注意。北京中日友好医院在过去的3年中，已经收治了近60名马兜铃酸中毒患者。这些患者因恶心、呕吐、水肿、少尿而入院，被诊断为“马兜铃酸肾病”，受损肾脏硬化、缩小，逐渐失去功能，严重的还会因肾衰而死亡。他们发病之前全都有过服用含“马兜铃酸”类中药的记录，基本情况与英、美等国家禁用部分中药时的报道一致。

　　北京中日友好医院肾病内科主任谌贻璞教授对此做了大量研究工作。他认为，近年来中草药如关木通及广防已引起的肾损害已日益受到临床重视，国外称其为“中草药肾病”，此命名显然不当。据研究，这些中草药均含有马兜铃酸，国内学者建议将之称为“马兜铃酸肾病”。含马兜铃酸的中药包括关木通、广防已、马兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风等。据观察马兜铃酸肾病包括如下3种类型：马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病。马兜铃酸肾病目前尚无成熟的治疗方案，类固醇激素具有一定疗效，但仍需更多临床试验验证。对肾功能已严重损害的慢性马兜铃酸肾病目前仍无有效治疗方法。

　　冷静看待“马兜铃酸事件”

　　马兜铃酸引起的肾脏损害最初发现是在比利时，那里连续发现几例女性肾衰患者，均有减肥史，并且所用的减肥处方均出自同一家减肥门诊部，而该减肥处方中均有中药“防已”这一味药。

　　需要说明的是，中药有一种司空见惯的现象，即同一名称的药品包含几种不同的植物组成。例如，防已分为广防已、粉防已和木防已，木通分为川木通、白木通和关木通，这是中药的一个比较普遍的现象，而含马兜铃酸的只是广防已和关木通。比利时的减肥处方中正确的应用是“汉防已”，但是，当时并不清楚用的到底是哪一种防已。几乎与此同时，英国也出现了“关木通事件”，由此英国的药品审评部门明确规定，根本上使用含关木通和马兜铃酸的各种药用植物。而美国FDA也宣布，终止使用含马兜铃酸的13种中药产品。

　　闻讯后，我国立即组织相关科研人员专程赶赴比利时，从当地市场上抽样检查了12批名为“防已”的药品进行检测。结果其中真正为防已的仅有一种，其余均为广防已。这种情况的发生是由于经营者对中药的了解有限，以至于发生误用，但这一情况也引起了世界范围内的广泛重视。

　　政府启动一系列防范措施

　　早在上个世纪90年代，马兜铃酸引起的肾脏损害就已经引起了我国的高度重视。此类事件发生后，相关职能部门实施了一系列措施。

　　首先，严格把住新药审批关。国家药监局药品审评中心明文规定，凡含“关木通”的新药，申报时一律要求更换为川木通或白木通。其他科的含马兜铃酸的中药要求尽量取代，如不能取代，则要求进行安全性评价的动物试验，并要根据马兜铃酸对肾脏损害的部位做专门的动物试验和人体试验。此外，药品收上必须明确说明用药期限不得超过2周，儿童、孕妇禁用，而且已经上市药品的说明书中需要注明本品含马兜铃酸，有引起肾脏中毒的可能性，以此来提醒医生和患者慎重用药。

　　在新药审评方面，还有一种情况是已上市药品的剂型更改问题。典型的例子如“龙胆泻肝丸”，它是我国中医应用非常广泛的经典方，但含有关木通。生产厂家要求改丸剂为水泛丸胶囊。这种情况审评中心的要求是：改关木通为川木通或白木通，并需增加药品质量评测方面的试验，以测定更换成分的安全性和有效性等。其他含马兜铃酸的药物如青木香、广防已等也采取了相似的非常慎重的措施。

　　此外，国家药监局对已上市药品进行了全面的清理、规范工作。从2002年12月1日起，对于已上市药品将统一使用国药准字文号，药品包装、标签、说明书混乱的情况也将有根本改变。

　　对于长期以来我国药品存在国家标准和地方标准的情况，国家药监局实施了大力整顿措施。于2002年12月1日宣布，未纳入国家标准的地方标准药品，立即停止生产、销售和使用。已纳入国家标准的原地方标准药品可以流通使用到2003年6月30日。

　　在科学研究方面，国家中医药管理局决定拨款150万元，对含马兜铃酸的中药的安全性评价进行研究。这是我国首次对中药不良反应问题大规模斥资立项研究。该研究将在3年内掌握这类药物的最安全剂量、最长使用时间与什么中药配伍能减小毒性等问题，为其合理、安全使用提供科学依据。

　　国家非常重视药品的不良瓜，逐步完善了相关的法律、法规，包括新修订的《药品管理法》、《药品管理法实施条例》以及国家药监局制定的《药品包装、标签和说明书管理规定》等。我国簋早就成立了不良反应监测办公室，后更名为不良反应监测中心，由国家药监局评价中心主管，对上市后药品的不良反应进行监测。

　　如何应对入关后“汉方医”的挑战

　　许多人担心以日本、韩国为首的汉方医，他们在药物配方、剂型等方面的标准化问题已经比较成熟，我国加入WTO后，传统中医药可能会受到他们的严重挑战。事实上，我国不仅在中药的基础研究方面，而且在对中药成分的分离、提取技术以及在中药研制方面都比朝鲜和日本的水平高。虽然日本在中药的基础方面做了一些工作，但在日本市场上流通的成药基本上是来自于《伤塞论》的210个经典方，其制备方法仍然是传统的水提取、喷雾、干燥变成颗粒剂的模式。但日本的企业管理、质量控制非常规范，在GMP的实施及其成熟程度方面有一定优势，而我国GMP要到2004年6月底后才能真正以法律形式付诸实施，这之前为试行或鼓励实行，国内相当一部分企业并未达到GMP标准。

　　此外，国家在中药的种植、生产、销售等方面也分别有GAP、GMP、GSP等规范。对于说明书等问题，国家药监局已在《药品包装、标签和说明书管理规定》中对说明书的各项内容进行了明确规定。

　　是药三分毒，中药也不例外

　　从多年的临床发展来看，所有药物的治疗作用和不良反应都是并存的，“是药三分毒”即是最确切的说法。当然中药也不例外。中医药运用于临床已经有上千年的历史，尽管存在一些不良反应，但多年的临床观察及实验研究证明，中药的质量是稳定的，其临床疗效是可以信赖的。

　　据临床观察发现，已知的可引起药物不良反应的中药有300种左右。常见的不良反应有肝肾功能损害、急性中毒性休克、药物性过敏反应等。

　　目前对中药不良反应的报道较以前增加，主要原因可能是过去各方面对有关中药不良反应的情况重视程度不够。如没有根据不同个体下药，或对疾病的辩证不准确就进行治疗会出现什么严重情况等认识不充分。目前，各方面对中药不良反应的报道增多，可以说是一件好事，其积极意义在于：

　　1、明确了中药与西药一样，其治疗作用和不良反应是并存的；2、各界对中医中药重视程度较过去有所增加；3、提醒临床医生在处方时要时刻注间药物的不良反应；4、敦促广大科研人员在中工研发过程中应加大研究的力度，重视用量与配伍的研究，不仅要尽量降低药品的不良反应，而且要努力研究出一些致不良反应药物的替代品及减毒的炮制方法；5、提醒我国药物监督管理部门要加大对中药不良反应的监测。

　　只有管理部门、人员和广大临床医生都行动起来，重视中药的不良反应，努力降低中药的不良反应，才能使具有千年的我国中医药与国际接轨，打入国际市场，并最终占领国际市场。

　　临床医生如何控制和避免中药不良反应

　　首先应明确任何药物的使用都应该在辩证基础之上，严格按照症候来用药；第二，应严格控制用药的剂量和时间，对本身就具有毒性的药物（如洋地黄、麻黄碱等），一定要认真了解，把握好药物的剂量，绝不能超量，做到“中病即止”；第三，要根据个人体质用药，如对已经有肝肾功能损害的病人，不能盲目用药；第四，要严格控制药物的适应证，做到对症下药；第五，对可能发生的不良反应要进行严格的监控，尤其对一些治疗作用和不良反应剂量非常接近的药物，要进行严密观察和监测。

　　正确认识中药的不良反应

　　中药的不良反应并非现代才有，其实我国历代中药文献对中药不良反应早有记载，中医认为“是药三分毒”，说明所有中药均有毒性，中医正是使用这种毒性来为患者治病。中医治病讲究“补偏就僻、调整阴阳、阴平阳秘、精神乃至，如偏寒、偏热、偏凉、偏温、偏辛、偏酸、偏甘、偏苦、偏咸、偏淡等”。

　　我国历代本草及现行国家药典中将部分有毒中药标明“大毒”、“小毒”或“有毒”之分。明代医家张景岳在《类经》中说：“药，谓草木虫鱼禽兽之类，以能治病，皆谓之毒。”

　　针对中药的毒副作用，古代医家在医疗实践中总结了“十八反、十九畏”的配伍禁忌和君臣佐使、相制、相反、相承、相须、相使的配伍理论，通过配伍，减少毒性，增强疗效。

　　面对中药的毒性问题，医生必须树立“药品均有害”这一观点，人们常用的人参、甘草等均有或多或少的毒性。普通百姓在用药时哪怕是最小的用药剂量也要根据身体状况慎重选择，否则就可能对身体产生一定的危害。

　　今年6月美国FDA禁用13种含“马兜铃酸”的中药，引起人们对中药不良反应的关注。“马兜铃酸”分别存在于十余种中药中，用这些药物制成的中成药则更加普遍，常用的有龙胆泻肝丸、冠心苏合丸、复方珍珠暗疮片等。这些药物被用作治疗“上火”、带状疱疹、泌尿系统感染、妇科、心脏疾病以及用于美容等。

　　面对越来越多的对中药不良反应的关注，治疗中是否使用以及如何使用中药成为人们关注的焦点。中药的使用需要综合分析、权衡利弊。例如强心甙有毒性，其生物有效性和生物致死量非常接近，但在生命垂危之际使用它可以挽救患者的生命，此时其毒性即可盯对置于次要地位。含马兜铃酸的中药会导致“马兜铃酸肾病”，使受损肾脏硬化、缩小，逐渐失去功能，严重的还会因肾衰而死亡。而含有马兜铃酸的关木通可以被其他药物替代，所以停用此类药物是可以被广大医生接受的。

　　在对待马兜铃酸的问题方面，应主要采用4种方式：1、处方中不使用；2、在含有马兜铃酸的常用方剂中，提醒患者和医生不能长期使用；3、换用其他成分；4、使用科学的方法提取马兜铃酸，并保持其药效。

　　中药不良反应低于人工合成药

　　自古以来，人们在寻找食物的同时，通过反复尝试，发现许多动植物可以用来防治疾病，因此有“药食同源”之说，目前仍有100多种常用中药经常出现在中国人的餐桌之上，如枸杞、百合、核桃等。“神农氏尝百草，用以治病，一日而遇七十毒”，这足以说明我们的祖先依靠人体直觉的方法认识天然药物的情况。长期以来，人体对中药已经产生了适应性，同时，中药中含有的糖类、维生素等，进入体内可能转化为葡萄糖、葡糖醛酸，从而帮助解毒；有的中药含有蛋白质、胶质，可保护胃黏膜，缓和刺激，阻碍有毒成分的吸收，并可以与某些有毒成分，如生物碱类结合，排出体外，达到消除药物毒性和不良反应的目的。因此总的来说中药不良反应远比人工合成药物为少。

　　中药管理正不断规范

　　新的国家药品注册法出台后，对中药也进行许可证制度，以保证中药的质量。要求中成药申报产必须提供毒理试验，必须提交“药学、毒理、药理、临床”等资料，新药上市后有1～5年的监测期。各项制度均借鉴西药的管理方式，最终使中药的安全性得到切实保证。（《中华医学信息导报》2002年第17卷第24期第5页）

中华医学信息导报

2003.02.22