b型嗜血性流行性感冒杆菌感染所致疾病及其消灭展望

中国计划免疫 2000年第1期第6卷 默沙东专栏

作者：Mathuram Santosham

单位：Mathuram Santosham（美国约翰.霍普金斯大学国际卫生系，美国巴尔的摩）

　　b型嗜血性流行性感冒(流感)杆菌（Haemophilus influenzae type b， Hib）是尚未实施免疫接种程序预防该病的国家中导致5岁以下儿童严重感染的主要病原体。

　　1　流行病学

　　在实施免疫接种程序以前，发达国家5岁以下儿童Hib感染所致疾病的年发病率为20／10万～100／10万，与流行高峰年的脊髓灰质炎相似。大约40％的病例发生在＜1岁儿童，10％发生在6月龄以前。大约50%的病例感染后发生脑膜炎，其中5％～10％不治死亡。神经系统后遗症发生率为30％～40％，可表现为躁狂、神经系统损伤等。

　　从发展中国家得到的有限的流行病学数据表明，5岁以下儿童Hib感染所致疾病的年发病率为60／10万～130／10万。发展中国家Hib感染引致疾病在年龄分布上与发达国家不同，在发展中国家，75％的病例发生在＜1岁儿童，45％发生在6月龄以前（图1）。这提示当发病婴儿大部分是6月龄以下时，要极力推荐使用接种1针后即可产生有效免疫应答和保护作用的疫苗。

图1　选自世界部分地区6月龄以下或1岁以下儿童罹患侵袭性Hib疾病比例的报道

　　每年大约有20万5岁以下儿童发生由嗜血性流感杆菌导致的脑膜炎，37 000人死亡，其中97％以上是由Hib引起的。在发展中国家，Hib脑膜炎的病死率为26％～57％。马来西亚的一家医院研究通过脑脊液（CSF）培养证明，引起细菌性脑膜炎的病原体50％是嗜血性流感杆菌，而且几乎全为b型（图2）。

图2　马来西亚吉兰丹州（Kelantanese）的住院儿童

　　不同年龄段和病原体的细菌性脑膜炎病例数

　　Hib还可引起其它各种临床综合征，如肺炎、会厌炎和蜂窝织炎。在发展中国家，许多病例未被检出，特别是在抗生素应用广泛的地区。发展中国家每年都有400万5岁以下儿童死于急性下呼吸道感染（由肺炎始发），其中75％发生在1岁以下儿童。据估计，25％的肺炎病例是由Hib引起的。由于在肺炎病例中，鉴定Hib很困难，因此实际数字可能更高。

　　2　Hib感染所致疾病的预防

　　由于抗生素的依赖性、费用以及耐药问题的出现，在世界范围内应用抗生素预防Hib所致的疾病不是有效方法，但许多有效的疫苗可以预防婴幼儿Hib感染所致疾病。Hib只侵袭人类，所以消灭此病的可能性是存在的。

　　研制出的第一种Hib疫苗含有细菌荚膜多糖多核磷酸盐（polysaccharide，polyribosylribitol phosphate， PRP），用于预防18月龄以上的儿童感染Hib，但对18月龄以下的婴幼儿无效。0.15μg／ml水平的抗PRP抗体对预防Hib感染导致的疾病有即时保护作用。当抗体滴度达到1μg／ml时，可以产生长期保护。尚无证据表明更高的滴度有更多的益处。

　　与单纯的PRP不同，将PRP和免疫原性载体蛋白结合的偶联疫苗免疫原性更强，可以诱导产生T细胞依赖性免疫反应，重复注射这种疫苗可以强化抗体反应。目前已研制成功几种偶联疫苗，如含有白喉类毒素的PRP－D（ProHIBiT），含有白喉类毒素突变体CRM197的HBOC（HibTITER），含有奈瑟氏脑膜炎双球菌外膜蛋白复合物的PRP－OMP（PedvaxHIB）和含有破伤风类毒素的PRP－T（ActHIB）。

　　在使用Hib疫苗之前，世界范围内Hib感染所致疾病发病率最高的是美洲土著印第安人－亚利桑那州（Arizona）人〔纳瓦霍族、阿帕切族（Apache）〕和阿拉斯加土著人。美洲印第安人Hib所致疾病流行病学与发展中国家相似，大约40％的病例发生在6月龄以下儿童，90％发生在1岁以内。

　　在芬兰进行的一项有效性试验证明PRP-D疫苗的有效率可达90％以上，但对于本土阿拉斯加婴幼儿，接种3针后，PRP-D的有效率仅为43％。由于流行病学上的差异和发病年龄的特殊性，西方国家的试验数据并不一定能外推到发展中国家和地区。美洲印第安人需要接种1针就能获得免疫力的疫苗。通过对几种偶联疫苗的检验，只有PRP-OMP疫苗（PedvaxHIB）接种1针后产生即时免疫反应，血清抗体滴度在保护水平1μg／ml以上（图3）。其它偶联疫苗直到接种第2或第3针后才达到此保护水平。

图3　儿童2月龄时接种4种偶联疫苗第1针后的免疫反应

　　3　PRP－OMP疫苗（PedvaxHIB）的效果

　　在5 190名纳瓦霍族婴幼儿中进行的一项双盲、安慰剂对照试验评估了PRP－OMP疫苗（PedvaxHIB）的安全性、耐受性和有效性。试验将6～12周龄（第1针接种年龄）的婴儿随机分组，接种两针疫苗或安慰剂，两剂接种时间间隔2个月。试验的另一部分儿童不给加强注射。

　　在儿童15～18月龄时对Hib感染所致疾病的发病率进行了分析（表1）。在15月龄以下至少接种1针偶联疫苗的幼儿中，没有病例发生；但安慰剂组有21例发病（有效率100％）。接种2针疫苗后，安慰剂组有13例发病，而疫苗组无病例（有效率100％）。18月龄以下幼儿中有1例接种2针疫苗后发病，与安慰剂组14例发病形成鲜明对比（有效率93％）。虽然美国儿童免疫接种程序推荐对12～15月龄的幼儿再加强注射1针，但本试验未给予加强注射。

表1　Hib PRP－OMP（PedvaxHib）疫苗的有效性

　　对这个6月龄以下婴儿发病率高达40％的特殊人群，最重要的发现是疫苗组在第2针加强注射前没有病例发生，而安慰剂组则有8例发病，说明该疫苗在接种第1针后即产生保护作用（有效率100％）。

　　虽然仅对人群中50％的人接种了疫苗，但该人群中90％以上的病例消失了。与单纯PRP疫苗不同，Hib偶联疫苗可降低疫苗接种者Hib在口咽部繁殖，减少病原体向易感婴幼儿传播。通过对人群中大部分人的免疫接种，消除循环中的病原体，可以使更大人群中的发病率降低。对纳瓦霍族居留地的所有儿童提供PRP－OMP疫苗已有7年，有效地消灭了该人群中Hib所致疾病（图4）。

　　1990年阿拉斯加的印第安人开始使用PRP-OMP疫苗，该人群Hib所致疾病的流行病学与印第安纳瓦霍族人及其它发展中国家相似。慢慢地，Hib所致疾病从该人群中消失。但从阿拉斯加的一项研究中引证的数据说明，第1针接种HBOC（Tetramune）而非PRP-OMP疫苗后，观察到了Hib所致疾病的暴发。与PRP-OMP疫苗不同，HBOC疫苗在接种第1针后不产生免疫反应。对于6月龄以下发病率高的人群，需要接种1针后就能产生高免疫力的疫苗。自从重新使用PRP-OMP疫苗后，暴发病例极少发生。

图4　纳瓦霍族5岁以下儿童侵袭性Hib脑膜炎和所有Hib所致疾病的病例数

　　4　疫苗的选择

　　几项有关疫苗保护效果的试验已经显示，除了PRP-D，所有偶联疫苗对婴幼儿均有高效保护作用。PRP-D对阿拉斯加婴幼儿效果有限，目前已不使用。

　　冈比亚具有典型的发展中国家Hib所致疾病的流行病学特点，该国一项关于PRP-T疫苗（ActHIB）有效性的试验表明，这种疫苗在第1针接种后不能起到完全的保护作用（有效率75％）。接种2针后开始效果显著，接种3针后对Hib所致的侵袭性疾病的保护率为95％。此试验还证明，接种3针疫苗以后，对Hib引致肺炎的保护率是100％。

　　疫苗的选择取决于一个国家Hib感染所致疾病的流行病学特点。PedvaxHIB在接种1针后就产生很强的免疫反应，如果大量儿童在6月龄以前发病，则应首选这种疫苗。

　　所有Hib偶联疫苗普遍具有良好的耐受性，只引起非常有限的副反应。

　　5　免疫接种时间表

　　美国免疫实施咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）和美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）推荐的Hib疫苗的基本免疫程序是2、4和6月龄接种3针，而PRP-OMP（PedvaxHIB）只在2、4月龄接种2针（表2）。建议对所有Hib偶联疫苗在婴幼儿12～18月龄时给予加强注射，防止接种一段时间后免疫失败。

表2　ACIP／AAP推荐的Hib免疫接种常规程序表

疫苗	2月龄	4月龄	6月龄	12～15月龄
PRP-OMP（PedvaxHIB）	第1针	第2针	－	加强1针
PRP-T（ActHIB）	第1针	第2针	第3针	加强1针
HBOC（HibTITER）	第1针	第2针	第3针	加强1针

　　Hib偶联疫苗是可以交互使用的。但是，在接种1针PRP-OMP之后或之前接种任何其它偶联疫苗，基本免疫程序要求续种第3针。6　联合疫苗

　　随着用于婴幼儿的新疫苗不断引进，在一次免疫时，有必要使用联合疫苗来减少注射次数。许多新的联合疫苗都将包括Hib抗原，因为在世界范围内人们正在逐步认识到它是非常重要的疾病。使用联合疫苗时要考虑两点，即抗原成分的相互作用增加和抗原成分的免疫原性降低。

　　美国有一种联合疫苗已经上市，用于预防乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性母亲所生的6周～15月龄婴幼儿罹患侵袭性Hib疾病和乙型肝炎病毒感染。这种联合疫苗包括PRP-OMP和从酵母中获得的HBsAg（抗原成分分别与PedvaxHIB和H-B-VAXⅡ相同），与单剂接种相比，接种联合疫苗不会对PRP或HBsAg的免疫反应产生干扰（图5）。

图5　单剂接种与联合疫苗接种PRP免疫反应比较

　　7　结论

　　Hib是一种引起世界范围内婴幼儿发病和死亡的重要病原体，对抗生素的耐药性正逐渐增加。除非通过具有成本效益的免疫接种程序预防此病，否则抗生素耐药将是一个非常可怕的问题。目前已有几种偶联疫苗可供选用，PRP－OMP疫苗（PedvaxHIBR）的保护效果已在一个与发展中国家Hib所致疾病流行病学特点相似的人群中证实，特别是该疫苗在接种1针后就可产生保护效果，对于疾病发生在出生后早期至关重要。

　　当我们有效果显著、耐受性良好的疫苗时，我们毫无理由使世界范围内任何一个儿童罹患Hib感染所致的疾病，在经济条件许可的国家应该考虑实施Hib免疫接种程序。

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