b型流行性感冒嗜血杆菌疫苗免疫的最近经验
中国计划免疫 2000年第3期第6卷 默沙东专栏
作者：Richard M Haupt
单位：Richard M Haupt（Lankenau医院 Wynnewood，PA，USA）
在尚未实施b型流行性感冒(流感)嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type b，Hib）疫苗免疫规划的国家中，Hib是导致儿童患严重侵袭性细菌疾病的首要原因。婴幼儿常规免疫预防Hib的有效性已在诸如美国等国家中得到证实，免疫规划实质上已在该国人群中消除了这种疾病。
1 流行病学
每年有300多万例有记载的5岁以下儿童的严重疾病已确证与Hib有关，并导致全球大约40万人死亡。Hib引起的侵袭性疾病包括脑膜炎、菌血症、会厌炎、肺炎、化脓性关节炎、心包炎和蜂窝织炎。尽管来自发展中国家的数据有限，但也能看出Hib的流行病学在发展中国家和发达国家间存在明显差异。据免疫前的记录，在发展中国家该病的发病高峰在儿童6月龄以前，而发达国家则趋向于更晚一些的特定年龄段，即6～12月龄。与发达国家相比，许多发展中国家Hib的发病率、死亡率和并发症的发生率均显著较高。
2 脑膜炎
在有效的Hib疫苗问世以前，50％以上确诊的侵袭性Hib疾病患者发生脑膜炎。在一些发展中国家，Hib脑膜炎的病死率超过25％，相比较而言发达国家则只有5％。而且在发展中国家患者幸存者中发生永久性神经系统后遗症的高达50％。
马来西亚一项住院儿童的回顾性研究表明，Hib是6月龄和1岁以下婴儿细菌性脑膜炎的最重要的致病菌［1］。总的来说，Hib与所有年龄组中一半确诊为细菌性脑膜炎的病例有关。更为重要的是，1岁以内婴儿患脑膜炎后，全部死亡病例都是由Hib引起的。
3 肺炎
在发展中国家，30％的5岁以下儿童的死亡都与肺炎有关（每年大约有400万人死亡，其中75％发生在1岁以内）。Hib引起肺炎的可能性可能被低估了，这是因为除非进行肺活检，Hib肺炎病例非常难以鉴定。一些发展中国家的研究表明，通过肺活检物或血培养，30％培养结果阳性的肺炎是都由Hib引起的。
4 预防
Hib对抗生素耐药性的增加突显了预防的重要性。最初从细菌荚膜多糖、多聚核糖磷酸盐（Polyribosylribitol phosphate，PRP）提取的Hib疫苗用于18月龄以上的儿童，预防Hib所致疾病，但对更小年龄段的婴幼儿则无效。0.15μg／ml的抗PRP即可针对Hib所致疾病提供即刻保护，当滴度达到1μg／ml即可提供长期保护，但高于此水平的抗体滴度没有更多的额外好处。
已开发出将PRP连接到免疫原性载体蛋白的偶联疫苗。这些疫苗的免疫原性非常强，且能诱导T细胞依赖的免疫应答，重复注射可加强抗体应答。偶联疫苗可用于年幼至2月龄的婴儿，因此可以为最易受到Hib侵袭的1岁以内的婴儿提供保护。
目前有以下4种Hib偶联疫苗上市：含有脑膜炎奈氏菌复合外膜蛋白的PRP－OMP（Pedvax HibD○R），含有白喉类毒素的PRP－D（ProHibIT），含有白喉变异类毒素CRM197的HbOC（HibTITER），含有破伤风类毒素的PRP－T（ActHib）。然而PRP－D只能作为加强针使用。这些疫苗的耐受性极好，只有约25％的接种者会出现轻微的局部反应，全身反应很少发生，严重不良反应罕见。
婴幼儿对这4种偶联疫苗的免疫原性不同。PRP－OMP是唯一可以诱导机体产生显著的早期抗体应答的疫苗，在第1针接种后即可达到1μg／ml的抗体保护水平，并可持续到4月龄接种第2针以后（附图）［2］。其它偶联疫苗在第2或第3针后才能达到这一抗体水平，由于PRP－D不在基础免疫程序中使用，因此不包括在内。
5 保护功效
一些保护功效试验表明，除了PRP－D，所有偶联疫苗的有效性均＞90％。然而，由于Hib所致疾病的流行病学不同，因此来自诸如芬兰和英国等发达国家的研究结果不能直接用于发展中国家。
一项在美国纳瓦霍（Navajo）土著印第安人中进行的双盲安慰剂对照试验证实了PRP－OMP的有效性、安全性和耐受性。在纳瓦霍印第安人6月龄以下婴儿中，侵袭性Hib疾病的发病率很高，大约是40％，与发展中国家Hib疾病流行病学相似。5 000多名6～12周龄婴儿，在接种第1针时随机分为两组，分别接受2针PRP－OMP或安慰剂，接种间隔2个月。疫苗接种组的婴儿在第1次和第2次疫苗接种期间未发生侵袭性Hib疾病（有效率100％），而安慰剂组有8例（附表）。
附图 2、4和6月龄婴儿接种4种Hib偶联疫苗的免疫原性
附表 Hib疫苗免疫的有效性
| 病例 |
纳瓦霍PRP-OMP |
冈比亚PRP-T |
| 疫苗 |
安慰剂 |
疫苗 |
安慰剂 |
| 第1针后 |
0 |
8 |
5 |
9 |
| |
(2 588) |
(2 602) |
（17 815） |
（17 919） |
| 第2针后 |
1 |
14 |
1 |
10 |
| |
(1 913) |
(1 929) |
(17 815) |
(17 919) |
| 第3针后 |
- |
- |
1 |
19 |
| |
|
|
(17 815) |
(17 919) |
在发展中国家冈比亚，另一项人群保护功效试验评价了PRP－T的有效性，疫苗在接种第1针后不能提供完全保护，在第1针PRP－T接种后，疫苗接种组有5例侵袭性病例发生，安慰剂组有9例（有效率44％）（表1）；但是PRP－T在第2和第3针接种后效果很好（有效率95％）［4］。
这两个试验中均发生了免疫后失败的例子，接种PRP－OMP者有1例，接种PRP－T者有2例，这表明在12～15月龄时可能有必要加强1针［3,4］。
6 建议
免疫实施咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices）和美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）建议Hib的基础免疫程序应在2月龄开始。在基础免疫程序中，PRP－OMP只需2针，分别在2、4月龄时接种。其它偶联疫苗则需在6月龄时再接种1针。所有偶联疫苗均需在12～15月龄时加强注射1针［5］。2岁以内曾患侵袭性Hib疾病的儿童仍应进行接种，因为疾病有复发的危险。
新型婴幼儿疫苗的采用使联合疫苗得到发展，以减少每次就诊时的注射次数。一种预防侵袭性Hib疾病，避免乙型肝炎(乙肝)表面抗原（HBsAg）阴性母亲所生婴儿感染乙肝的联合疫苗在美国研制成功。这种联合疫苗含有PRP－OMP和从酵母中提取的HBsAg（分别与PedvaxHibD○R和默沙东的乙肝疫苗的抗原成份相同）。在儿童2、4月龄时给予首两剂。这种联合疫苗的免疫原性，有效性和安全性与其单价疫苗完全相同。
7 结论
美国自实施Hib疫苗免疫以来，细菌性脑膜炎的发病高峰由6月龄婴儿转移至25岁成人，这是因为通过免疫，Hib脑膜炎这种儿童性疾病实质上已被消除。
选择哪种Hib疫苗与当地免疫规划匹配，取决于该国家Hib疾病的流行病学。在全球发展中国家和地区，使用一种接种后很快就能产生抗体应答的疫苗是最有利的。
参考文献：
［1］Chee KE et al. Pyegenic meningitis in herpitalized children in Kelantan, Malaysis ［J］ . Ann Trop Pediatr. 1990; 10:89-98.
［2］American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases, Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines: recommendations tor immunlzation with recenthy and previously ficensed vaccines Pediatrics 1993; 92: 480-488.
［3］Santosham M et al. The efficacy in Navaio intants of a conjugate vaccine consisting of Haemophilus inffuenzse type b Polysaccharide and Neissens Meningitidis Outer-Membrane Protein Complex. N Engl J Med. 1991; 324: 1767-1772.
［4］Muthclland K et al. Randomised trial of Haemophihis influenzae type-b tetanus protein conjugete vaccine for prevention of pneumonia and meningitis in Gambian infants. Lancet 1997; 349: 1191-1197.
［5］Centers for Disesse Control. Recommended Childhood immunization Schedule-United States, 1999. MMWR. 1999; 48 (1) .
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