七、其它细胞因子

　　（一）LIF

　　60年代末人们就发现一种能诱导M1白血病细胞系分化为正常细胞的因子，后称之为白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF)。小鼠和LIF cDNA分别于1987年和1988年克隆成功。

　　1.LIF的产生　已在活化的T细胞、单核细胞、神经胶质细胞、肝成纤维细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞、胸腺上皮细胞等多种细胞中发现有LIF的表达。

　　2.LIF的分子结构和基因 人和小鼠LIF基因分别定位于第22号和第11号染色体，基因长度分别人6.0kb和6.3kb，均含有3个外显子和2个内含子，基因编码区域具有高度的保守序列，其同源性在78～94%。ILF为180个氨基酸，核心蛋白分子量为20kDa，有7个糖基化位点，6个Cys，分子内部二硫键对于维持LIF分子的结构和生物学活性可能起重要作用。由于糖基化程度的不同，LIF分子量和电荷有所差别，分子量38～64kDa，IP8.6～9.2。LIF体外生物学功能似乎与糖基化程度无关，但糖基化是否影响LIF在体内稳定性和功能尚待确定。人和小鼠LIF在氨基酸水平上有78%同源性，人LIF对鼠源性细胞有相似的活性，而小鼠LIF对人的细胞则作用很弱。在氨基酸水平上，LIF与抑瘤素-M（oncostatin M，OSM）和睫状神经营养因子（CNTF)有一事实上的同源性，而且在蛋白质分子二级结构上也有相似之处。

　　3.LIF的受体　ILF受体α链为低亲和力受体，其结构属于红细胞生成素受体家族成员，含有2个该家族特征性结构域。gp130是LIF受体的另一个亚单位，与LIF受体α链共同组成高亲和力受体。LIF受体分布较广泛，如脂肪细胞、成骨细胞、神经细胞、胚胎癌细胞、胚胎干细胞、M1白血病细胞以及活化的巨噬细胞等。

　　4.LIF的生物学活性

　　（1）调节细胞的增殖、分化和表型：LIF抑制小鼠胚胎干细胞（embryonic stem cell,ES)的分化。对于造血系统中的肿瘤细胞，LIF常显示出抑制效应，同时诱导这些肿瘤细胞的分化，例如LIF可抑制小鼠白血病M1细胞的增殖，诱导其转变为巨噬细胞表型，如表达Fc受体，并获得吞噬能力等。对单核细胞的分化也超诱导作用。LIF与GM-CSF、G-CSF或IL-6协同抑制HL-60和U937细胞的生长，并诱导其分化。LIF增强IL-3对巨核细胞前体的造血干细胞的致有丝分裂作用，提高体内巨核细胞和血小板的数量。LIF还可促进成肌细胞的增殖。在一定条件下，LIF可促进新生大鼠背根神经节中的神经元表型从肾上腺素能型转变为胆碱能型，因此LIF又称为胆硷能神经元分化因子（cholinergic neuronal differentia-tion factor,CNF)。此外，LIF还可促进移植神经嵴分化的胚胎性神经元的存活。

　　（2）抑制脂蛋白脂酶活性，降低3T3-L1脂肪细胞对游离脂肪酸的摄取。

　　（3）促进骨的重吸收，这种作用可能是通过LIF刺激成骨细胞合成前列腺素所介导的。

　　（4）诱导肝脏急性期蛋白的产生。

　　（二）OSM

　　1.OSM的产生　1986年Zarling等首次从PMA活化U937细胞培养上清中分离纯化到一种因子，这种因子有明显抑制A375人黑素瘤细胞生长而命名为抑瘤素-M（oncostatin M,OSM)。以后从PHA活化的T细胞、单核细胞或HTLV-Ⅱ感染的人T细胞培养上清中也发现OSM。

　　2.OSM的分子结构和基因　人OSM基因定位于22号染色体，基因组由3个外显子和2个内含子组成，与LIF基因结构相似。OSM前体有252个氨基酸，切除25个氨基酸的先导序列后称之原OSM，含227个氨基酸，在类胰蛋酶作用位点（RSRR）切除原OSm C端31个氨基酸后，形成196个氨基酸成熟分子，含有N-和O-糖基化位点，为28kDa糖蛋白。OSM分子中有5个Cys,Cys31-Cys152和Cys74-Cys192形成两个分子内二硫键，其中Cys74-Cys192二硫键对于维持OSM生物学活性非常重要。OSM对热和酸稳定。OSM与LIF、G-CSF、IL-6及CNTF分子之间有一定的同源性和相似的二级结构。

　　3.OSM的受体　gp130是OSM受体的一个亚单位，是识别OSM的低亲和力受体，在组成OSM高亲和力受体中，除gp130亚单位外，还有LIFR的参与。此外，另一个特异性的组成高亲和力受体的亚单位（OSMR）还有待证实。OSM受体广泛分布于多种肿瘤细胞、内皮细胞和上皮细胞。

　　4.OSM的生物学活性

　　（1）调节细胞的生长和分化：这方面的活性与LIF相似。OSM可抑制多种肿瘤细胞的生长，如低剂量OSM即可抑制大多数肺癌及乳腺癌细胞的生长。诱导某些肿瘤细胞的分化，如诱导小鼠髓样白血病细胞系M1分化为巨噬细胞样细胞，协同GM-CSF促进人U937细胞的分化。抑制骨髓干细胞的分化。促进Kaposi氏肉瘤的生长并分泌IL-6。诱导多种成纤维细胞和人红白血病细胞株TF-1的增殖。

　　（2）诱导肝癌HepG2细胞等产生急性期蛋白，增加LDL受体，增加肝脏对胆固醇的摄取。

　　细胞因子种类繁多，作用复杂，新的细胞因子不断涌现。除前述的细胞因子外，还有核糖核酸酶超家族中血管生成素，表皮生长因子家族中表皮生长因子、转化生长因子-α、肝素结合EGF样生长因子，成纤维细胞生长因子家族的碱性成纤维细胞生长因了和酸性成纤维细胞胞生长因子，胰岛素样生长因子家族中胰钪素样生长因子，血小板衍生的生长因子家族中血小板衍生的生长因子和血管内皮细胞生长因子，以及肝细胞生长因子、神经生长因子和多效素等，现归纳为“部分细胞因子-览表”供参考。

表4-13　部分细胞因子-览表

续表1

续表2