第十二章　医院制剂业务管理

　　医院自制的制剂必须坚持为医疗、科研、教学服务的方向，以自用为原则，根据本单位临床、科研需要，参照国内外药品的新进展、新工艺新剂型，配制疗效确切的制剂。制剂质量直接关系到医疗质量和病人健康，因此必须按照卫生部颁布的“药品生产和质量管理规范（GMP）”的要求，结合药剂科实际，对制剂生产的各个环节实行严格的控制，确保制剂质量。

　　一、药学科制剂的范围

　　药剂科生产制剂不同于药厂，有其特殊性的局限性。自制制剂的范围包括：

　　1．临床常用而疗效确切的协定处方制剂；

　　2．临床科研的处方制剂；

　　3．医药部门无供应或供应不足的制剂。

　　凡配制国家药典、部颁标准、地方标准和中药制剂汇编收载的非灭菌制剂品种，可由药剂科主任审核，经院领导批准报上级卫生行政部门和药检所备案。凡不属上述范围的制剂，由制剂单位提出的制剂处方、制法、检验项目和方法、质量标准等有关资料，经药品检验所复核并经批准后方可配制。

　　药剂科自制制剂规格较适宜，也较经济，不但可节省医院的药费开支，而且对提高制剂技术，改进原处方设计也是有利的。如无供应或供应不足的品种，药剂科自制就可弥补市售品的缺少；另外一些不稳定的药剂需短期使用者也适用于自制。据统计我国一些大城市的综合医院的制剂就有250种左右，专科医院也有100余种，剂型种类也繁多。可见由于医院任务和特长各不相同，各种特殊制剂品种多、数量少，决非工业生产所能解决的。至于通过临床实践确具疗效的新制剂，也为开拓新药奠定基础。

　　二、自配制剂的规定要求

　　（一）根据《药品管理法》规定：“医疗单位配制制剂必须经所在省、自治区、直辖市卫生行政部门批准，并发给《制剂许可证》。”《制剂许可证》的有效期暂定为三年；三年后需经再次检查、验收，符合规定者经申请给予换证。

　　（二）《药品管理法》规定：“医疗单位配制的制剂，必须根据临床需要并按照规定进行质量检验；合格的凭医生处方使用。医疗单位配的制制，不得在市场销售。

　　（三）不能自行配制麻醉药品及生物制品制剂。为医疗科研急需，须报卫生局批准后方可配制，并应上报卫生局药政处备案。

　　（四）自配制剂必须符合《中国药典》部颁布标准、地方标准的有关规定，不得随意理发处方和操作规程。由不属上述范围的品种应填写”自配制剂报告单“，将处方、操作规程质量控制标准等有关资料经药剂科主任（或主管药师）审查签署意见，报主管院长批准后方可配制，并应上报卫生局药政处备案。

　　（五）自配制剂的配制　操作和质量检查，必须由药师或主管药师负责技术指导，解决配制质量中的疑难问题和制剂质量的全面管理。

　　（六）制剂室所配制迟早应达到规定标准，经检验室检查合格方准在临床上应用。检验室应备有必要的仪器和设备以衣实验动物。检验记录应完整，报告书应经主管人审核才能发出。

　　（七）制剂室必须具备的条件：

　　1、制剂室的房间、设备、环境卫生等应符合所配制剂的要求：

　　（1）制剂室诮有足够的房间配制制剂，制剂室应与病房，特别是传染病房有一定距离。

　　（2）制剂室应将输液、软膏、中成药等配制在不同房间分别进行。

　　（3）制剂室要按配制剂的要求防尘、防菌，防蚁蝇、昆虫，防异物混入等。配制办理液的要求合理布局。

　　（4）配制灭菌制剂应具有灭菌的设备。

　　（5）齐备应按时维修、保养，建立设备档案。

　　（6）制剂室的环境卫生应符合要求，设备亦应经常清洗、清净、整齐。

　　（7）配制输液应用空气净化设备，暂时达不到的，要采取措施进行净化灭菌等。

　　2．制剂室应配备药师以上技术人员：

　　（1）县以上医疗单位的制剂室应配备药师以上技术人员。

　　（2）县以下（不含县）医疗单位的制剂室需配备药剂士以上技术人员。

　　（3）制剂室的工作人员均需是本专业的技术人员，亦可配备适当的技术工人。

　　（4）制剂室应建立健全必要的规章制度。制剂审批手续应完备。

　　三、制剂配制管理

　　医院制剂与药厂产品不同，特点是品种多，产量少。为了保证质量和标准化，每种产品的制备标准除按药典规定者外，在制造时尚应制订技术操作规程。

　　普通制剂室的主要任务是配制药典制剂（包括“部颁标准”和“地方标准”）及本院协定处方的预制药剂，例如合剂、溶液剂、散剂、软膏剂、酊剂、混悬剂、栓剂、片剂、膜剂、胶囊剂等。

　　灭菌制剂室负责大输液及各种规格的注射剂、滴眼剂等。

　　为了保证制剂质量，对自配制剂业务管理应注意下述几点：

　　（一）制剂用原料、辅料必须符合药用标准；注射用原料应符合注射用规格标准。注射剂原料原产厂牌或批号应有登记，发现原料包装可疑时应做全面质量检查，如已受潮变质、发霉等则不可再供注射用原料。

　　（二）配制制剂时应将所需的原料、辅料集中放置在制剂台上，根据处方的药名、用量、规格仔细称量，确认无误后监督投料，按照操作规程配制。配制完毕由配制人和核对人共同签字，并取样送交药检室检验，经药品质量检查合格发证后方可使用。

　　（三）配制人员必须穿戴工作衣帽，严格执行卫生制度。在配制灭菌制剂时，配制人员必须穿戴消毒衣、帽、口罩、鞋进入操作室后不得随意走出进入。

　　（四）配制注射剂特别是大输液应采用层流洁净柜和微孔滤膜装置以提高注射剂的质量。在灌装前需经半成品检查（包括澄明度及定性、定量检查），合格后方可分装。注射剂除应检查装量、澄明度、无菌等外，有关含量测定、鉴别试验、pH值、热原检查及安全试验等项目，可根据有关规定进行。

　　（五）凡受热不稳定而不能用加热灭菌者或药液粘稠带有结晶性颗粒无法用滤过法除菌者，均需通过无菌操作技术制得。无菌操作室或柜的卫生要求及消毒处理、结构和设备均应符合要求，以保证无菌制剂的质量。

　　（六）对配制药物所用的容器应保持清洁，衡器保持精确（如天平经常检查灵敏度）。配制内服、外用、毒药的量具、容器，配制滴眼剂的散瞳药和缩瞳药的量具、贮药器，均应严格分开，不能混用。灭菌制剂所用的玻璃瓶、眼药瓶、橡皮塞等的质量应符合规定要求。

　　（七）为避免发生混淆差错，在同一室内不得同时进行两种制剂的制备。凡两种以上制剂同时灭菌消毒时，应有明显标志，以示区别。已消毒与未消毒的药剂应严格区别开，决不可混淆。

　　（八）配制注射剂和滴眼剂的注射用水必须新鲜，最多不能超过24小时。配制静脉注射用水最好用2～4小时内的蒸馏水。并定期对蒸馏水作全面质量检查，使之符合药典规定。

　　（九）配制注射剂（特别是大输液）全部时间，一般不超过4～6小时，以防细菌生长而产生热原。

　　（十）制剂成品的包装和标签的书写（印字）应正确、清晰，并标明品名、含量、规格、装量、配制日期（批号）；有效其药品尚应注明换颜色日期等。严格保管，剩余标签应清点消毁。　

　　四、药品生产管理规范（GMP)

　　GMP（good practice the manfacture and quality control of drugs或称Good Manufacturing）译为“优良的生产”或译为“药品生产管理规范”。它开始是由美国坦普尔大学6名教授编写制定的，1963年由美国国会第一次颁布布成为法令。在1969年，第二十二届世界卫生大会的决议要求所有会员国执行《药品生产管理规范》。后来，在第二十四届世界卫生大会上，又作出决定，现成世界卫生组织的理事长继续研究上述文件中的规定，是否切实可行，并向第二十五届世界卫生大会作出报告。据此，世界卫生组织现令其专门设置的专家委员会负责，研究各会员国提出的意见，并草拟一个修正方案。这一方案于1974年分发全体会员国，随后收到约四十个国家的答复。经专家委员会再次讨论最后于1975年第十一月提出了修改后的《药品生产管理规范》，1977年第二十八届世界卫生大会讨论通过，确定为世界卫生组织的法规。目前世界上已有一百多个国家执行GMP。有一些先进国家还制订了本国的GMP，GMP分药品生产的厂房、设备，人员、原材料、工艺规程、生产记录、生产控制、监控方法、产品包装、销售和稳定性等章节。它的基本指导思想是，用全面质量管理，保证药品的安全性、有效性、稳定性和品质优良，它要求药品生产的质量管理不限于分析、化验、检查表格，车间检验和出厂检验等，而是涉及整个生产全过程的进行质量监控措施。

　　（一）GMP的特点

　　1、它强调药品生产和质量管理的法律责任。只要生产药品就要向卫生行政部门登记，就要按GMP要求，接受卫生行政部门的监督。

　　2、对影响产品质量的因素有严格要求，强调生产人员的业务能力、技术水平和教育。

　　3、强调生产全过程和全面性的质量管理。

　　4、强调防检结合，以防为主。

　　5、广泛应用数理统计方法。对抽样和统计的控制限度作了具体规定，以保证样本的代表性，防止造成无根据的结论。

　　6、重视为用户服务。要求建立销售档案，保证药品的稳定性，制订有效期，建立申诉档案。

　　多年的GMP实施结果证明，GMP可以把人为事故降低到最小限度，从根本上保证药品质量。

　　（二）GMP的种类

　　现行的GMP有三种：一是国际的，如WHO提出的GMP；北欧七国自由贸易聪明制定的PIC。二是国家级的，如美国、加拿大、澳大利、日本等都有本国的GMP，它由国家制定，由卫生行政部门监督实施。三是医药工业界自定的GMP。

　　WHO推荐的　GMP是药品生产和质量管理通用的指南，可使用国家间的投资，合资经营的药品进出口贸易便利，使相互之间的监督检查有统一的标准。我国制定GMP后，也便于药品进出口。

　　（三）国外GMP概要

　　1、美国坦普尔大学提出的GMP　坦普尔大学6位教授指出的全面质量管理方案分十五章。第一章定义，第二章成药，第三章厂房，第四章设备，第五章人员，第六章原材料，第七章工艺流程与生产记录，第八章生产和监控过程，第九章产品容器，第十章包装与贴签，第十一章化验室管理，第十三章稳定性，第十四章制订有效期，第十五章申诉档案。

　　在第一章中，不仅确定了产品种类和名称，还提出了物料和文件流动的模式示意图，见图12-1。

图12-1 美国GMP物料及文件流动模式图

　　2、世界卫生组织公布的GMP　世界卫生组织（WHO）于1979年在第二十八届世界卫生大会上通过的GMP共分十三章。

　　第一章概论。其中提到，为保证消费者能获得高质量的药品，在生产中实行全面管理是十分重要的。生产药品时决不允许出现任意的操作方式。优良的制度应被视作通用的准则。

　　第二章定义。其中提高药品、生产、批、批号、留验、质量控制、半成品、起始原料等定义。

　　第三章人员。其中提到负责指导药品生产和质量控制的专家，应具备国家法令规定的专门训练和经验的资格。他们受的教育应包括：化学；化学工程学；微生物学；药剂学和技术；药理学和毒理学；生物学和组织学；其它有关科学。除了上面说的专家以外，还应有一定数量的，经过技术训练的人员，来进行生产和质量控制。

　　第四章厂房建筑。所有的药品均应在适合条件的厂房建筑里进行生产、加工、包装、贴签和试验。其中提到厂房建筑时，要注意与相邻厂房生产操作的相互影响，要有适当的工作场所，防止混药、防止污染等问题。

　　第五章设备。生产用设备必须适合指定用途，便于进行清扫，污染降至最低限度，无菌灌注用的设备，每隔适当阶段用微生物学方法加以核查。生产用的量、衡设备，每隔一定阶段加以校正和核查。

　　第六章卫生。所有厂房均应清洁，要求打扫的区域规定每次打扫的期限，需要采取的打扫办法，指定专人负责清洁卫生工作。在工作区附近，应该有足够清洁的、通风良好的盥洗设施，包括洗手装置和更衣室等。

　　第七章起始原料。药品生产各个阶段所用的一切起始原料都应有所库存，并应保存关于供应单位、来源、收货日期、分析日期、质量监督部门批准使用日期和用于生产的日期等。凡是被接受或批准的起始原料均应有妥善和明显的标志。所有无法使用的起始原料均应有明显标志，并应忙地予以处理或退回供应单位。

　　第八章生产操作。所有生产操作和控制都应在专家指导下进行。操作要特别注意：清洁工作、设备容器、污染和混杂的预防、灭菌操作的特殊要求、抗生素类生产的特殊要求等；对生产人员要求：不能患有传染病骸身体裸露、表面患有开放性疾病，工作服、鞋帽不能脏污等；对与生产程序有关文件的制订、生产批次记录等。其物料文件流程要求如图12-1。

　　第九章标签和包装。标签和包装材料，包括说明书在内，必须按不同的产品分别储存和处理，只有经过授权的人员方能接触这种材料。标签和包装材料应包括书籍发放数量、包装和贴签后应该计数量。所有已经编号而未用的标签应全部销毁。

　　第十章质量监控制度。每一个生产单位都应有一个质量监督部门，在有适宜资格的专家指导下进行工作，直接对总管理负责，而独立于其它的部门。质量监督部门必须控制所有的起始原料，监查生产操作中有关质量部分，并对药品质量和稳定性实行监督。质量监督部门必须有一个专用的实验室。

　　第十一章自检。为了能严格的与所有生产程序及规定的控制要求相符合，制药企业可考虑指定一个专家或一批专家，负责经常地对它的整个生产及控制操作进行定期检查。

　　第十二章发送记录。对于已经制成的每一批药品，都应保存关于发送情况的合适记录，以便于必要时能迅速而全部地将这批药品撤回。

　　第十三章关于不良反应的报告和控诉。关于用药后引起损害或不良反应的报告，必须送交适当的负责人审阅，有关药品质量的控诉，必须彻底地进行查究。如果证明这些控诉确有根据，应尽可能迅速地采取适当措施。已经采取的措施必须记录下来，并与原来的控诉一起归档。

　　五、医药行业的GMP

　　1982年，中国医药工业公司在考察内外药品生产实际之后，制定了《药品生产管理规范（试行）》。1983年，又陆续编写了实施规范的参考资料，如医药工业洁净厂房、技术管理、质量管理、仓贮管理、制剂管理等，尔后汇编成《药品生产管理规范实施指南》，1985年，正式下发了《药品生产管理规范》。这个规范共分十章，九十九条，另有附则四十三条。

　　六、卫生行政部门的GMP

　　1988年，我国卫生部颁布的GMP是参照国外管理要求，结合我国实际情况而制定的，它涉及影响药品质量的诸因素，如人员、厂房、设备、卫生、原料、生产操作、包装和贴签、质量检查部门、自检、销售记录、用户意见、不良反应报告等。这个GMP是国家的，是必须执行的GMP。

　　卫生部门的GMP叫《药品生产和质量管理规范》，它既对影响药品质量的生产管理提出了要求，又对生产中质量管理作了规定。

　　卫生行政部门的GMP是根据《药品管理法》的规定制定的，它具有法律约束力，因此颁发GMP之后，药品生产企业的科学管理水平进展很快。

　　七、优良制剂规范（GPP）

　　（一）概念　重视医院制剂管理是十分必要值得医院药学人员和药政管理部门共同关心和探讨。邓燕飞等提出，要提高医院制剂质量，就必须制定和推行符合我国国情的适合医院制剂特点的GPP。GPP就是“优良制剂规范”的英文Good Preparation Practice的缩写。它可以说是适合医院制剂特点的GMP，是GMP的一种特殊体现。

　　（二）GPP模式　GPP从总体上，可分为软件和硬件部分，主要针对所有可能影响制剂质量的因素而制定，应包括制剂生产的全过程及使用后的信息反馈。大致内容如下：

　　1、准予制剂生产的权限、性质及范围

　　（1）准予进行制剂生产的批准，准予配制品种的批准。

　　（2）制剂的处方、工艺、质量标准等的确定和审批。

　　（3）协定处方、临时处方等特殊制剂的审批程序。

　　（4）处方、工艺、质量标准等更改的审批程序。

　　（5）自制制剂的使用范围。

　　2、人员

　　（1）制剂管理人员的基本条件（或素质要求）。

　　（2）质量检验人员的基本条件（或素质要求）。

　　（3）一般工作人员的基本条件（或素质要求）

　　（4）各级人员的技术教育、培训和考核确认。

　　3、条件与环境

　　（1）环境要求。

　　（2）基本面积和必不可少的工作间数要求。

　　（3）布局合理性要求。含明确净化区、控制区、缓冲区、一般生产区的区分和基本条件；人流物流的区分；合理工艺衔接。

　　（4）空调净化条件要求。

　　（5）照明、通风、给排水等辅助设施要求。

　　（6）建筑质量基本要求。含建材选用基本要求；工程质量要求；建筑特殊要求等。

　　4、设备

　　（1）设备性能、质量的基本要求。

　　（2）设备使用的验证方法。

　　（3）设备选用、维护制度及建立档案。

　　（4）确定制剂生产的必不可少的基本设备。

　　（5）规定质量检验的必不可少的仪器。

　　5、卫生

　　（1）基本卫生要求，订立卫生制度，专人负责执行。

　　（2）确定足够良好的卫生设施的位置，基本条件等。

　　（3）房间、设备定期清洁、消毒、卫生清扫制度。配制、灌装等工作间定期作细菌培养，并确定方法和判别标准。

　　（4）工作衣、帽、鞋等据工作需要确定质量规格和洗涤消毒周期、方法。

　　（5）各类工作人员的个人卫生要求，有良好的卫生习惯。

　　（6）各类工作人员的健康状况要求，定期体检，建立档案。

　　（7）强化各类人员的制剂生产的卫生知识，进行卫生教育培训。

　　6、原材料

　　（1）原材料管理应有完善的制度。

　　（2）对各类制剂选用的原材料质量标准应有明确规定。

　　（3）建立原材料进货验收制度。

　　（4）建立原材料领发制度，设有、卡。

　　（5）确定仓储基本条件。

　　7、制剂工艺

　　（1）应有完善的制剂操作技术规程，并确定其主要内容。

　　（2）工作人员应具有独立工作能力，定员定位，职责分明，能严格按规程和工作指令操作。

　　（3）生产操作前房间清洁消毒；工作衣帽选择使用；人员清洁消毒等要求。

　　（4）生产操作前检查全部机器、容器和设备的清洁灭菌状态；工作后应彻底清声援　，并作好记录报告。

　　（5）生产中所使用的所有容器、存在的中间体、半成品须有醒目标记，注明内容物名称、批次等情况。

　　（6）有关注射用水制备等关健部位的特殊要求。

　　（7）涉及变更操作规程或工作职责指令的程序。

　　（8）要求每批制剂有确能反应生产各环节的完整原始记录。

　　8、包装帖签、成品储存

　　（1）符合质量标准方可贴签和包装。

　　（2）标签管理制度。

　　（3）标签内容要求。

　　（4）使用期限要求。

　　（5）成品储存要求。

　　9、质量检测部门

　　（1）药检室为质量检测部门，明确其任务和权限。

　　（2）药检室应设工作间要求，含仪器室、卫生学检测室、化学测定室、留样观察室、动物实验室等。

　　（3）检测项目、程序。

　　（4）留样观察办法。

　　（5）完整的检查记录和报告。

　　（6）质量标准的制定和修订程序。

　　10、生产管理和质量管理文件

　　（1）生产管理和质量管理文件的目的，制定和修订的程序。

　　（2）确定必不可少的基本制度项目。

　　（3）统一制剂生产的各项基本记录表格式样。

　　11、使用意见处理

　　（1）认真收集使用单位意见，做好记录，认真调查。

　　（2）出现产品质量问题的调查、分析程序。

　　（3）据核实结果提出处理意见，存档备查，并向上级卫生行政部门报告。

　　以上仅为粗线条勾划出的GPP整本模型，还有待于仔细斟酌其详细内容，并与各位专家共商，在实践中探索，以求完善。

　　（三）医院制剂实行GPP的优点　医院制剂实行GPP，能有力地提高其管理的现代化水平，成为产品质量的重要保障，具有以下优点：

　　1、法制化　GPP同GMP一样，在行业内部，相当于一个法律性文件，它的实施使管理的法制化水平大大提高。法律具有强制性，可提高管理效率，和行政手段、经济手段一样，为一重要的、必不可少的管理办法。

　　2、规范化　GPP条文较引用GMP的原则精神，更为详细、明确。能做到有据可查，有章可循，便于各单位遵照执行和检查评判。

　　3、稳定性　GPP作为一个法制性文件推行修订较为慎重。可使各单位在制剂管理上保持相对稳定，便于制定长、短期发展规划，使大家心中有数、目标明确。

　　4、统一性　推行GPP，范围涉及全国各个地区和各级单位，不论军内外或单位大小，标准一致，可平衡比较各单位的医院制剂水平，促进落后向先进努力，促进医院制剂向GMP标准发展，提高全国医院制剂的水平。

　　5、适应性　因GPP是参照GMP的原则，结合医院制剂的特点所制定的，所以对医院的制剂生产有更强的适用性，便于理解、掌握和推行。

（高绪文）