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 《动脉粥样硬化》 > 第二十章　低密度脂蛋白受体的检测

第四节　LDL-R基因突变分析

自Shneider等于1992年成功地纯化出牛肾上腺的LDL-R基因，Yamamoto等1984年成功地分离和克隆出5.3kb受体基因的全cDNA，并制成探针后，FH患者LDL-R基因突变在NDA分子水平上的研究有了新进展。

LDL-R基因位于人类第19号染色体p13.1～13.3,长45kb，由18个外显子和17个内显子组成（见图20-3），编码860个氨基酸的受体前体蛋白，分子量为120000，此前体蛋白在由内质网向高尔基体转运的过程中切去21个氨基酸残基组成的信号肽，加上18个O-连接和2个N-连接的寡糖链，成为分子量为160000的成熟LDL-R。LDL-R蛋白根据结构与功能的关系分成5个功能区，见第六章。

LDL-R基因结构示意图

图20 -3 LDL-R基因结构示意图

图中细线为内含子，宽线为外显子

在LDL-R外显子与其功能结构区也有密切的对应关系，如表20-1所示。17个内含子分别在LDL-R氨基酸序列中第2、43、84、211、252、293、333、375、432、508、548、594、642、693、750、776和828位点处插断外显子的序列。

表20-1 LDL-R外显子与功能结构区的对应关系

外　显　子长　度（bp）编码LDL-R结构区
1145～160mRNA5'端非翻译区、信号肽
21231区重复1
31231区重复2
43811区重复3、4、5
51231区重复6
61231区重复7
71202区重复A
81262区重复B
91722区重复B、C间区
102282区重复B、C间区
111192区重复B、C间区
121402区重复B、C间区
131422区重复B、C间区
141532区重复C
151713区
16783区，4区9个氨基酸残基
171534区13个、5区39个氨基酸残基
1825355区11个氨基酸残基，mRNA5'端非翻译区

在对FH病人LDL-R基因的分析中，已发现了几十种不同的基因突变，按照突变对LDL-R结构与功能的影响，将LDL-R基因突变分成四型，如表20-2所示。

表20-2 LDL-R基因突变类类型

类　型LDL-R功能异常
Ⅰ型不产生可测定的LDL-R，细胞膜上无LDL-R存在
Ⅱ型基因产物在细胞内有成熟和运输障碍，膜上LDL-R明显减少
Ⅲ型基因产物可到达细胞表面，但不与配体结合
Ⅳ型基因产物可到达细胞表面且与配体结合，但不能全部转入有被小窝

从DNA分子水平上看，LDL-R突变包括缺失、插入、无义突变和错义突变，影响受体的5个功能区，目前至少已发现180种LDL-R基因突变型，其中以5’端＞10kb片段突变最为常见。LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响见表20-3、表20-4、表20-5。

表20-3 LDL-R 的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响（缺失）

患者缺失位点缺失长度LDL-R异常突变类型
FH381外显子13～155kb无LDL-R合成Ⅰ
FH49启动子-外显子1＞10kb无LDL-R合成Ⅰ
FH26启动子-外显子1＞6kb无LDL-R合成Ⅰ
FHTD外显子13～144kb无LDL-R合成Ⅰ
FHTT外显子26bp1区重复1Asp26、Gly27缺失Ⅱ
FH563外显子43bp1区重复5Gly187缺失Ⅱ
FH626外显子50.38kb1区重复6缺失Ⅲ
FHYF外显子7～1412kb2区大部分缺失Ⅲ
FH359外显子7～84kb2区重复A、B缺失Ⅲ
FH781外显子16～187.8Kb4、5区缺失Ⅳ
FH274外显子16～185.5Kb4、5区缺失Ⅳ
FHHelsjnkl外显子16～189.5Kb4、5区缺失Ⅳ
FH5272外显子2～35Kb1区重复1、2缺失Ⅲ
FHOF外显子15～165.5Kb3区，4区9个氨基酸残基缺失-
FHST外显子16～174Kb3区部分、4区、5区部分氨基酸残基缺失-
FHL171外显子160.4Kb3区部分，4区部分氨基酸残基缺失-
FHkanazawa外显子2～412Kb1区重复2～5缺失-
FHokayama外显子7～1413Kb2区缺失-

表20-4 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响（错义突变）

患者缺失位点缺失长度LDL-R异常突变类型
FHMM外显子14GGC→GAC2区重复C内Pro664→LeuⅡ
FH47外显子14TGT→TAT2区重复C内Cys646→LeuⅡ
FH787外显子4CTC→CTT1区重复5内Glu207→LysⅡ
FH848外显子4TCG→TTG1区重复4内Ser156→LeuⅡ
FH12外显子4GTC→CTC1区重复5内Asp206→GluⅡ
FH724外显子9CAC→CAT2区内Val408→MetⅡ
FH429外显子11GGC→GTC2区内Gly554→ValⅡ
FH840外显子4C→G1区重复5内Asp206→GluⅡ
FH883外显子3TGG→GGG1区重复2内Trp66→GlyⅢ
FH380外显子17TAT→TGT5区内Tyr807→CysⅣ

表20-5 LDL-R的各种基因突变及其对LDL-R功能的影响（无义突变、插入）

患者缺失位点缺失长度LDL-R异常突变类型
FH264外显子14TGC→TGA2区重复内Cys660→终止密码Ⅱ
FH683外显子17TGG→TGA5区内Trp792→终止密码Ⅳ
FH295外显子8～914kb插入LDL-R增大4000DⅢ
FHL257外显子9～104.4kb插入移码、插入片段内出现终止密码-
FH763外显子17AGAA插入5区内移码→终止密码804Ⅳ