病例对照研究易产生四类主要偏倚，即选择偏倚、信息偏倚、错误分类偏倚和混杂偏倚。
病例对照研究中常因未能随机抽样，故易产生选择偏倚，特别是在医院选择病例和对照时，更易产生。由于医院收治病人时有不同的选择，病人进医院时也有不同的选择，不同病种亦有不同入院条件，造成了不同的进入率，后者使病例组与对照组缺乏可比性。这使研究的病例或对照不能代表有关人群。入院率不同实际上是选择概率的不同，从而引入了误差，使无关的某特征与疾病出现假联系，这种偏倚称选择偏倚。
常见的有回忆偏倚和调查者偏倚。
1．回忆偏倚指比较组间在回忆过去的暴露史或既往史时，其完整性与准确性存在系统误差而引起的偏倚。在病例对照研究时，若选用的对照组是来自社区的一般人群，容易产生回忆偏倚，因其对过去的暴露经历易遗忘或不予重视，而病例组对过去暴露经历会认真回忆并提供有关信息。
2．调查者偏倚该偏倚是由于调查者事先知道被调查者的患病情况，从而在调查收集资料时，自觉或不自觉地采取不同的方法或不同的深度和广度去询问，或者收集有关可疑致病因素，导致两组间产生系统误差。
例如研究服用避孕药妇女患血栓栓塞的危险性，研究者从有关报道中得知避孕药和血栓形成有联系，那末在询问和记录有关的资料时，对血栓性静脉炎的妇女的记录很可能要比没有静脉炎的妇女更为详细，由此得出的口服避孕药和血栓栓塞之间的联系，可能是采集病史时的偏倚所致。
错误分类是指将一个调查对象，一个特征错误地分到不是它所属的类别中。例如将一个病例错误地认为是健康人而分到对照组中去，或者将假阳性分到阳性者中，把假阴性分到阴性者中去。暴露因素或者是疾病都会因错误分类而发生偏倚。如果诊断验灵敏度与特异度在两组相同，或暴露史的真阳性率和真阴性率相同，则错误分类的影响是相同的，偏倚会缩小联系的强度。相反，如果真阳性率和真阴性率在两组不同，则错误分类的影响在两组是不同的，偏倚会缩小或夸大联系的强度。
混杂偏倚即所研究因素的影响与其他外部因素的影响混在一起，不能分开的状况。它歪曲了暴露对疾病影响，这种歪曲是由于其他因素是疾病的危险因素并和暴露又有联系而引起的，这些其他因素称混杂因素。年龄、性别和许多疾病与许多暴露都有联系，所以是最常见的混杂因素。如在研究吸烟与肺癌的关系中，年龄是一混杂因素，因为年龄与吸烟有联系，而且年龄是肺癌的危险因素。所以年龄因素会混杂或歪曲吸烟对肺癌的影响。
病例对照研究的偏倚应在设计阶段、实施阶段和资料分析阶段加以控制。
设计阶段：应加强科学设计。在选择对象时，尽可能采用随机抽样原则，如果在医院选择病例，则应从多个医院选择研究对象，并尽可能采用新发病例。
实施阶段：调查或检查收集信息时，变量最好有客观指标，减少调查偏倚。如有无应答对象在设法被查，多做说服动员，重复多次调查，并在分析时无应答的影响作出特别分析。
资料整理分析阶段：应注意病例与对照两组的均衡性。并利用分层分析方法、多因素分析方法处理，以排除混杂因素的作用。