胃癌是严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤之一，在世界上的恶性肿瘤中估计占第二位。我国胃癌年死亡率为16/10万，居各类肿瘤之首。近20年来，不少学者致力于胃癌流行病学研究，发现胃癌的发生与环境因素有关。自1983年从人胃粘膜中分离出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）以来，许多研究认为该菌感染作为环境因素之一，与胃癌的发生有关。虽然尚不能肯定两者有因果关系，但越来越多的资料支持Hp在胃癌的发生中起一定的作用。本文就近年来流行病学资料，从病因学研究的原则角度，对Hp与胃癌的病因学关系作一综述。
目前对Hp的生物学性状已基本了解。Hp借助于鞭毛的动力，尿素酶产生的“氨云”的自身保护作用，逃避宿主免疫反应的能力，依靠粘附作用而定居在胃粘液层之下、上皮细胞的表面。Hp产生的尿素酶、蛋白酶、脂酶、磷脂酶和细胞毒素及在局部产生的免疫反应，可造成胃粘膜上皮细胞的损害。
人类Hp实验感染有2例成功的报道。口服从病人体内分离出的Hp菌株，1例出现急性胃炎症状，另1例出现急性胃窦炎表现，并且转为慢性，均伴有相应的组织学改变，Hp阳性。经抗菌治疗后症状好转，组织学炎症改善，Hp也转阴。对2例试验者胃内分离出的Hp菌株进行鉴定，其生化特性及药敏试验与吞服的菌株一样。提示Hp能定居在正常人胃粘膜，并引起急、慢性胃窦炎。Hp实验感染制备动物胃炎模型、已取得一些进展。感染悉生乳猪、悉生狗、无胸腺小鼠、Balb/c裸鼠已获得成功。Hp作为胃炎的致病菌，基本达到了Koch的原则。
Morris对自身感染前、中、后期的基础酸进行了观察，吞服Hp5d内胃液pH值呈酸性，第8日升至7.6，持续21d，第29天降至正常。从而提出Hp可引起低胃酸症。此后Graham等报道了1例Hp感染引起低胃酸症的病例。Pereson等对12例健康志愿者吞服Hp后出现自发性低胃酸症者，在发病时及6个月后测血清HpIgG抗体量，6个月时有9例抗体滴度明显升高，也证实Hp可以引起低胃酸。在低胃酸症者胃癌危险性增加，胃酸分泌减少，致分解硝酸盐的细菌在胃内滋生，所产生的亚硝酸盐与N-亚硝基化合物具有致粘膜癌变作用。
意大利学者采用组化和电镜技术分析了A型、B型和癌相关性慢性胃炎的分泌上皮萎缩，增生和化生病变，发现100例B型胃炎中87例见Hp附着于小凹和表面上皮，上皮细胞肿胀形成微乳头和近腔面糜烂。病变均发生于Hp阳性的病例及标本，病变程度和范围与细菌感染量有密切关系。超微结构见近腔面的胞浆空泡样变性的细胞内均可见Hp附着其腔面，严重者近腔侧粘液颗粒、胞浆丧失，腺体中度萎缩，少数明显肠化生。在早期癌旁组织中36例腺癌中29例有不典型增生，有些伴Ⅲ型肠化生，有的可见该区轻度细胞学和结构的改变。提示Hp是B型胃炎的病因。认为癌相关性胃炎、腺体萎缩及其被增生-化生上皮取代，则胃癌危险性增加。
当人体暴露于致病因素后，可能引起致病效应，由于人体的抗病机制及内外环境各异，有的可能发病，有的不一定发病。作为对照组的个体，也不等于都不发病。但是病因暴露组的发病率应高于对照组，且应有致病的因—果相关性。
Forman等学者研究了不同国籍的胃癌患者Hp感染情况（表1）。结果表明在不同国家和不同国籍者，Hp抗体阳性率在胃癌组明显高于对照组。Tallcy进一步研究了Hp感染与胃腺癌的部位及组织学分型的关系。69例组织学证实为胃腺癌，Hp抗体阳性率在贲门部腺癌为38%，非贲门部腺癌为65%，与对照组相比，Hp感染与非贲门部腺癌的危险性相关，OR=2.67（99%CI=1.01～7.06）。在调整年龄和性别后，肠型癌阳性率相对于对照组的OR=4.57(99%CI=0.78～26.73)，而弥漫型癌者OR=2.25(99%CI=0.63～8.08)。Nomnra根据组织学分类，肠型癌与弥漫型癌之间有明显统计学差异。Parsonnet调查了非贲门部胃腺癌中的肠型癌、弥漫型癌以及胃食管结合部腺癌相对于对照组的Hp感染率，OR值分别为3.1,8.0,0.8(95%CI分别为1.5～6.6，1.0～64.00,0.31～2.1(表2)。
表1 不同国籍胃癌患者Hp感染情况
| 研究者 | 血清HpIgG抗体阳性 | OR*95%CI** | 研究对象 | |
| 胃癌组（n） | 对照组（ n） | |||
| Forman5 | 69 | 41 | 2.77 1.94-7.97 | 英国人 |
| Parsonnet1 | 84 | 61 | 3.6 1.8-7.3 | 美国人 |
| Nomnra3 | 94 | 76 | 6 2.1-17.3 | 日籍美国人 |
注：*OR:Odds Ratio(机会比) * *95%CI；95%可信区间
表2 Hp抗体阳性值在胃癌与对照组间的OR值
| Hp抗体滴度 | 胃癌组（n） | 对照组（n） | OR | 95%CI |
| 1.00-1.70 | 28 | 27 | 4.7 | 1.5-14.4 |
| 1.71-2.20 | 32 | 28 | 6.3 | 1.9-21.0 |
| ≥2.21 | 43 | 28 | 7.6 | 2.4-23.9 |
上述结果提示在不同的研究者对不同的国家和地区，不同的人群，采用病倒对照研究的方法，得出的结论基本一致，即认为Hp与胃癌的危险性相关，而且与胃癌中的非贲门性腺癌，组织学为肠型癌者有相关性。
2.1 Hp感染在胃癌发病中的先导作用
Hp感染作为胃癌的一处危险因素，提示Hp感染先于胃癌。目前的研究多为回顾性的，Hp与胃癌的相关性，有三种可能的解释：①胃癌引起Hp感染；②Hp感染引起胃癌；③Hp和胃癌间还有其他因素的作用。由于Hp也存在于正常人，不可能继发于胃癌；B型胃炎中Hp检出率为60%～80%，胃粘膜Hp的存在与慢性胃炎的活动性密切相关；抗菌治疗后Hp消失的同时伴胃粘膜组织学改善，这说明Hp是一种原发的而不是继发的侵入菌。Forman等的一组研究，血清标本取自胃癌诊断前4月～13年7个月，平均6年，HpIgG抗体阳性率相对于对照组，在取样后＜5年诊为胃癌者OR＝2.68。5a～14a者OR=2.82。Parsonnet的研究血样采集到诊断胃癌的平均时间是14.2a(1a～24a).。Nomnra的109例病人血清取样至诊断胃癌的时间为13a±5a，取样后0a～9a，相对于对照组Hp感染率的OR值为1.5；10a～14a的OR值为6.0。血样取自诊断胃癌之前，避免了胃癌本身影响Hp感染的机会，排除取样后5a内诊断为胃癌者，没有OR的下降，支持Hp感染先于胃癌的假说。
许多研究证明，Hp集中于肿瘤邻近的粘膜内，主要见于癌旁组织上皮及腺体内，癌巢内未见Hp的存在，肠化区无Hp寄居，在癌变的胃粘膜或癌旁组织中，84%为不完全型肠化生。这些癌前病变（萎缩性胃炎、肠上皮化生）的发展伴随着Hp的侵入下降，在癌组织内无Hp寄居，推测随胃粘膜被肠化或肿瘤组织广泛取代，在一些病人Hp消失，然而Hp通常伴随着胃癌，引起其他微生物的过度生长，可以成功地与Hp竞争其生态地位。严重的萎缩或灶性肠化先于胃癌的发生，导致Hp减少，这时活检组织Hp阴性。胃癌的存在可以改变胃的微环境，是以导致Hp感染率下降。在人群中Hp的感染率较高，但仅少部分人发生胃癌。虽然研究表明Hp先于胃癌而存在，与胃癌有相关性，为可能的病因，但在大量Hp感染的人群中未发展为胃癌，说明还存在着其他因素在Hp致病中起协同或加速的作用。
2.2 Hp感染与胃癌之间的剂量—效应关系
Forman检测了29例胃癌患者的HpIgG抗体滴度，有20例（69%）＞10μgIgG/ml，其中16例（55％）＞90μg/ml；而对照组116例有54例（47％）＞10μg/ml，其中44例（38％）＝90μg/ml。病例组平均滴度为90μg/ml，对照组为3.6μg/ml，两组差异非常显著（P＜0.01）。Nomnra根据Hp试验结果和HpIgG抗体水平，得出胃癌与对照组的OR值（表2），随着HpIgG抗体水平的增加，胃癌的危险性也相应增加，抗体的滴度的升高，与胃癌的危险性的上升相一致，反应了剂量—效应关系。尚有待积累更多的资料。
2.3 Hp感染与胃癌的流行病学研究
胃癌的发病率、死亡率在世界各地区之间悬殊很大，亚洲、拉丁美洲、中欧等地胃癌死亡率在30/10万以上，日本胃癌患者是美国白人的8倍，我国胃癌死亡率占各类恶性肿瘤之首。我国学者对Hp感染的研究发现胃癌高发区Hp感染的阳性率为62.5%，而低发区仅12.6%，而且萎缩性胃炎的发生率在50岁以前也是高发区明显高于低发区。胃粘膜上皮糜烂及小凹增生、腺体萎缩、肠上皮化生、异型增生以高发区患者程度为重。胃癌的死亡率与Hp感染率及感染的年龄有关，检测我国46个农村地区的1882例男性的HpIgG抗体水平，这些地区的胃癌死亡率1973a～1975a为3～60/1000，而人群中Hp抗体阳性率则为28%～96%。胃癌死亡率高的地区Hp感染率也高，35岁～39岁组Hp感染率55.8%，60岁～64岁组62.5%，随着年龄增加，Hp感染率有增加趋势。我国人口Hp感染年龄较早，约比发达国家早10a～20a，20岁～29岁Hp感染率45.7%，30岁～39岁63.6%,以后稳定在60%左右,≥70岁者为78.9%。
Megrand等在对来自法国、阿尔及利亚、象牙海岸和越南的1000份血清的大规模普查中证明，Hp感染呈世界性分布，在发展中国家，10岁人群中50%Hp阳性。30岁时上升至75%。秘鲁的Hp感染率高且开始于婴幼儿或幼儿期。Burstein等比较了1796例秘鲁人与2883例发达国家胃癌及溃疡病的流行情况，发现秘鲁人胃癌（4.5/80）发生率明显高于发达国家（1/29，P＜0.0001）。并介绍了用13C尿素呼吸试验调查玻维利亚儿童Hp感染率，在其90%父母低收入家庭的1岁～10岁儿童中，Hp阳性率达54%；与之相比，78%来自父母高收入家庭的儿童，Hp阳性率仅30%。Graham调查Hp感染在美国人中的流行病学，无症状人群Hp阳性率为52%，以1%年速率随年龄增加而增加。黑人Hp感染率70%，白人34%，综合平衡其他因素后，这种差别仍存在。而且经济地位高者Hp感染率低，经济地位低者Hp感染率高。
上述结果表明，Hp感染与胃癌相关的一些特征符合流行病学的规律；①胃癌高发区人群中，Hp感染的年龄早且感染率高，萎缩性胃炎和肠化生也重于低发区；②社会经济地位低下者，胃癌发生率高，Hp感染率也高；③发达国家胃癌发生率低，Hp感染率也低；发展中国家胃癌发生率高，Hp感染率也高。提示环境因素在Hp与胃癌的关系中起重要作用。
2.4 Hp感染与胃癌的病因学效应的生物学依据
从动物实验中，探讨Hp感染所导致的细胞、分子、DNA水平的变化，从分子生物学、分子病理学的角度研究其确切的致病作用，这是一个长期而艰巨的工作，目前Hp感染致胃癌尚缺乏生物学依据。
2.5 Hp感染与胃癌发生的特异性
胃癌的发生是一个漫长的过程，为多因素共同作用的结果。Hp作为胃癌的危险因素，已得到众多学者的承认。Talley等的研究不仅说明Hp感染与胃癌有密切关系，并且研究了结、直肠癌、食管癌、肺癌等其他肿瘤与Hp感染率间无明显关系，从而反证了Hp对胃癌的致病作用。但Hp绝不是胃癌的特异病因，因Hp与消化性溃疡、非溃疡性消化不良均有密切关系，更支持胃癌病因学中环境因素的作用。对Hp感染与胃癌的发生应从多因子复合病因学说角度来认识。
根据Hp感染是慢性胃窦炎的主要病因，以及伴肠化和萎缩病变等最终可引致癌变的研究结果，提出假设：Hp相关性胃窦炎→萎缩性胃炎→肠化生→癌变。众多流行病学资料支持Hp感染与胃癌相关。但还有许多需要解释及解决的问题。为什么Hp在人群中感染率高，但大部分Hp感染者无胃癌？为什么Hp感染与胃癌的机会比明显低于乙肝病毒感染与肝细胞癌的机会比？如果Hp是十二指肠和胃癌的一个病因，为什么这两种疾病的描述流行病学相差很大？对Hp感染的患儿一直随访到成年，对了解Hp感染的自然史及在发病中的作用是非常有价值的；治疗现症患者，对胃癌或癌前病变高危人群进行根除Hp远期疗效的随机干预试验，观察腺体萎缩、肠化生能否消失；改变初次感染年龄，能否延迟或阻断胃癌的发生，这些对Hp与胃癌是否为因果关系的确立具有重要意义，需长期的观察研究。采用流行病学研究方法，在致病因素、机体和环境等方面宏观地进行探讨，对Hp与胃癌的关系可以提供某些重要发现和有力的证据。