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复发性流产(recurrent miscarriage， ＲM)指同一性 伴侣发生连续 3 次及 3 次以上的自然流产。据流行病 学研究资料， 复发性流产影响世界范围内 1% ～ 5% 的 妊娠妇女 ［1 ］ 。而我国区域性流行病学研究结果， 复发 性流产的发生率约占妊娠的 10% ～ 18% 。复发性流 产病因复杂， 除了胚胎或流产夫妇的染色体异常、 孕妇 生殖器官解剖异常、 内分泌异常及多种感染因素这四 大经典病因外， 约有 40% ～ 50% 的复发性流产患者不 能明确病因 ［2 ］ 。 近年来， 免疫功能异常被认为是复发性流产的重 要潜在病因之一 ［3 ］ 。流产患者的外周血中 NK 细胞亚 群、 自身抗体及促炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子 TNF － α 及白细胞介素 － 18)水平显著升高及基因多态性 ［4 －7 ］ 。此外， 夫妻双方因免疫因素造成的封闭抗 体(blocking antibody， BA)缺乏是与不明原因复发性流 产显著相关 ［5 ］ 。对于伴有免疫功能异常的复发性流产 患者， 目前在国外已对四种不同类型的免疫疗法进行 了临床对照研究， 包括强的松、 滋养层膜免疫疗法、 及 静脉用免疫球蛋白等 ［3 ］ ， 上述免疫干预疗法对于复发 性流产的疗效差异较大。同时， 免疫干预疗法具有多 种潜在风险， 包括交叉过敏反应及多种感染性疾病风 险(包括 HIV、 乙型及丙型病毒性肝炎)等 ［3 ］ 上述疗效 的不确定性及潜在治疗风险限制了免疫干预疗法在封 闭抗体阴性的复发性流产病人中的临床应用。因此， 封闭抗体阴性的复发性流产目前仍是临床治疗的难 点。 复发性流产属于中医 “滑胎” 范畴， 中医药理论对 于本病的病因病机具有独到的认识 ［8 －9 ］ 。在本研究 中， 我们采用对自拟补肾健脾方对于封闭抗体阴性的 复发性流产患者进行治疗， 结果报道如下。 1 临床资料 1. 1 西医诊断标准 复发性流产诊断参照《妇产科学》 ［10 ］ 。指同一性 伴侣发生连续 3 次及 3 次以上的自然流产。 1. 2 中医诊断标准 脾肾两虚型复发性流产的辨证标准(参照《中医 妇科学》 ［11 ］ :主症:屡孕屡堕。次症:(1) 腰膝酸软; (2)小腹下坠;(3)气短、 乏力懒言;(4)面色晦黄;(5) 头晕耳鸣;(6)纳呆便溏;(7)尿频、 夜尿多;(8)舌淡胖 色黯;(9)脉沉细滑， 尺脉弱。以上主症必见， 次症见 三症以上， 即可确诊。 1. 3 纳入及排除标准 1. 3. 1 纳入标准 (1)年龄 20 ～40 岁;(2)符合上述西 医诊断标准;(3)符合上述中医证候辨证标准;(4)自然 流产 3 次或 3 次以上， 均孕 12 周内的早期自然流产。 1. 3. 2 排除标准 (1)配偶精液检查异常;(2)胚胎 或父母双方任何一方染色体异常;(3)生殖器官异常 (包括子宫畸形、 子宫肌瘤、 子宫腺肌瘤、 宫腔粘连 等);(4)内分泌异常(包括黄体功能不全、 甲状腺功能 低下、 糖尿病血糖控制不良等);(5)感染性因素(包括 梅毒螺旋体、 流感病毒、 巨细胞病毒、 支原体、 衣原体、 弓形虫、 单纯疱疹病毒等);(6)自身免疫性因素(包括 抗子宫内膜抗体、 抗心磷脂抗体和抗精子抗体阳性); (7)近 3 个月内使用过主动免疫治疗， 或参加其他临 床试验的患者;(8)过敏体质患者;(9)合并有心力衰 竭、 严重贫血、 高血压、 慢性肾炎及严重营养不良等缺 血缺氧性疾病者， 精神病患者;(10)不签署知情同意 书者。 2 治疗 2. 1 治疗方法 治疗组:采用口服补肾健脾方加 HCG 和黄体酮的 联合治疗方案。补肾健脾方药用:黄芪 30 g， 太子参 30 g， 山药15 g， 白术15 g， 茯苓15 g， 鹿角片15 g， 桑椹 子 15 g， 枸杞子 15 g， 淫羊藿 15 g， 麦冬 30 g， 玉竹 15 g， 丹参 30 g， 香附 15 g， 补骨脂 15 g， 甘草 10 g。水煎 服， 每日1 剂， 分2 次口服， 3 个月为1 个疗程。若1 个 疗程结束时患者尚未妊娠， 则停止用药。若患者已确 定妊娠， 则连续服用中药至妊娠 3 个月。HCG 及黄体 酮治疗方案同对照组。对照组:经尿或血 HGC 或 B 超 确定妊娠后， 依据血 HCG 及孕酮水平调整 HCG 针及 黄体酮用量， 至妊娠 3 个月。两组患者均嘱卧床休息， 保持情绪稳定， 消除紧张恐惧心理， 同时给予合理营养 支持。 2. 2 观察指标 疗效判定标准:(1)显效:患者成功受孕， 经治疗 后患者腹痛和阴道流血消失且能够继续妊娠;(2)有 效:经治疗腹痛减轻、 阴道流血显著减少， 但需继续服 药且无明显进行性流产征兆;(3)无效:腹痛和阴道流 血症状无改善或加重， 导致胚胎停止发育或者流产。 总有效率 = (显效 + 有效) /总治疗数。对于中医证候 情况， 在初诊及一个疗程完成时分别填写中医证候问 卷后进行统计分析。 2. 3 统计分析 所有资料采用 SPSS 16. 0 软件包进行统计分析。 计数资料采用卡方检验; 计量资料采用方差分析 (ANOVA)。检验水平 α =0. 05。 3 结果 3. 1 一般资料 符合西医诊断标准、 中医诊断证属脾肾两虚型的 封闭抗体阴性的复发性流产患者 61 例， 均为深圳市中 医院自 2015 年 3 月—2016 年 3 月收治的门诊患者。 随机分为中医治疗组 35 例及对照组 26 例;中医治疗 组患者年龄 22 ～ 40 岁， 平均(30. 32 ± 3. 99)岁;病程 12 ～72 个月， 平均(23. 80 ±14. 97)个月。西医对照组 患者年龄 23 ～ 37 岁， 平均(29. 63 ± 4. 57)岁;病程 12 ～74 个月， 平均(24. 45 ± 15. 42) 个月。经统计学分 析， 两组患者年龄、 病程比较无显著性差异 ( P ＞ 0. 05)， 具有可比性。 3. 2 成功妊娠率比较 中医治疗组妊娠 31 例， 其中 5 例于孕早期流产， 妊娠成功 26 例， 成功妊娠率为 83. 9% ;对照组妊娠 22 例， 其中 9 例于孕早期流产， 妊娠成功 13 例， 妊娠成功 率为 59. 1% ， 中药治疗组成功妊娠率显著高于对照组 (P ＜0. 05)。 表 1 两组患者治疗后妊娠成功率比较 组别 例数 妊娠 流产 成功妊娠 成功妊娠率 (%) P 值 治疗组 35 31 5 26 83. 9 * 0. 044 对照组 26 22 9 13 59. 1 注:与对照组比较， * P ＜0. 05 3. 3 先兆流产症状改善情况比较 中医治疗组经治疗后先兆流产症状， 包括下腹疼 痛、 阴道流血及腰部酸痛的改善率均显著高于对照组 (P ＜0. 05)， 见表 2。 表 2 两组患者先兆流产症状改善情况比较 症状 治疗组 总例数 改善例数 对照组 总例数 改善例数 P 值 下腹疼痛 30 25 21 11 0. 017 * 阴道流血 27 22 19 8 0. 006 * 腰部酸痛 29 26 23 13 0. 006 * 注:与对照组比较， * P ＜0. 05 3. 4 中医证候 本研究中纳入的复发性流产患者均为中医辨证为脾肾两虚型。治疗组的腰膝酸软、 小腹下坠、 头晕耳鸣 及纳呆便溏四个证候均较对照组有显著改善(P ＜ 0. 05)， 见表 3。 表 3 两组患者中医证候改善情况比较 中医证候 治疗组 总例数 改善例数 对照组 总例数 改善例数 P 值 腰膝酸软 32 26 23 11 0. 009 * 小腹下坠 27 21 19 9 0. 033 * 气短、 乏力懒言 28 16 20 12 0. 843 头晕耳鸣 23 20 18 10 0. 024 * 纳呆便溏 19 16 16 7 0. 012 * 尿频、 夜尿多 22 15 21 11 0. 289 注:与对照组比较， * P ＜0. 05 4 讨论 复发性流产是困扰育龄妇女的一种常见病及多发 病， 临床表现经历先兆流产—难免流产—不全或完全 流产三个阶段 ［12 ］ 。约有 50% 复发性流产患者原因不 明。正常妊娠是一种成功的半同种异体移植现象。正 常情况下， 由于母胎免疫耐受的形成， 孕妇对胚胎半同 种异体抗原不会产生排斥反应。但由于不明原因导致 的母胎免疫耐受破坏， 就会导致复发性流产等病理妊 娠的发生 ［13 ］ 。对于伴有免疫功能异常的复发性流产 患者， 尽管目前报道有多种免疫干预疗法， 但疗效的不 确定性、 较高的治疗费用及多种潜在的严重治疗风险 使得患者在选择免疫干预疗法时存在较大顾虑 ［14 ］ 。 因此， 探索针对封闭抗体阴性的复发性流产患者的有 效治疗方案具有非常重要的临床意义 ［15 ］ 。 复发性流产属中医学 “滑胎” 范畴 ［9 ］ 。《诸病源候 论》 曰 :“妊娠数堕胎候:血气虚损者， 子脏为风冷所 居， 则气血不足， 故不能养胎， 所以致胎数堕……” 可 见滑胎病因以虚为主， 其中与脾肾关系尤为密切。肾 藏精， 主生殖， 可系胎， 肾虚冲任不固， 胎失所系， 故屡 孕屡堕;脾为气血生化之源， 脾虚气血生化不足， 气虚 不能载胎， 血需不能养胎， 故屡孕屡堕。所以脾肾两虚 是导致滑胎发生的根本原因， 补肾健脾、 固肾安胎为其 治疗大法 ［16 －17 ］ 。本研究中中药治疗组服用补肾健脾 方， 方中黄芪、 太子参、 白术、 山药补肾健脾、 养血安胎 为君药;鹿角片、 淫羊藿、 补骨脂温肾助阳， 暖宫助孕; 枸杞子、 桑椹子滋阴补血安胎共为臣药;香附、 茯苓、 丹 参行气健脾祛瘀以防补益药过多， 补中有滞， 阻碍气 机， 冲任气血失调， 胎元不固;补肾健脾中药多性温， 易 耗伤津液， 阴津不足， 阴虚内热， 热扰胎元， 故加麦冬、 玉竹养阴生津固护胎元， 与香附、 茯苓、 丹参共为佐药; 甘草调和诸药为使药。采用上述方法进行先期治疗， 以补肾健脾养血， 脾肾健旺、 气血充足胎元易固， 这正 体现了中医“治未病” 的思想。现代药理研究揭示了 中医补肾健脾方药防治流产具有调节免疫等多效作用 机制。而免疫细胞及免疫介导因子功能异常是导致复 发性流产的重要发病机制之一 ［18 ］ 。黄芪、 太子参、 白 术、 山药可以增强免疫功能， 山药多糖能提高非特异性 免疫功能、 特异性细胞免疫和体液免疫功能， 白术多 糖、 白术挥发油能增强细胞免疫功能， 白术醇提物与石 油醚提取物能抑制试验动物子宫平滑肌收缩， 防治流 产。枸杞子能显著提高机体的非特异性免疫功能， 对 细胞免疫功能及体液免疫功能均具有调节作用 ［19 ］ 。 鹿角片、 淫羊藿、 补骨脂主要表现为雌激素样作用， 促 进子宫发育， 增强机体细胞免疫及体液免疫。麦冬多 糖、 茯苓多糖及玉竹多糖均可提高免疫功能 ［20 ］ 。5% 香附浸膏对动物离体子宫有抑制作用， 能降低其收缩 力及张力 ［21 ］ 。丹参有镇静、 镇痛作用， 能改善微循环， 提高耐缺氧能力 ［22 ］ 。本研究结果表明， 中药孕前调理 联合基于 HCG 及黄体酮的常规保胎治疗可显著提高 复方性流产的成功妊娠率。其效果与中医脾肾两虚证 证候(腰膝酸软、 小腹下坠、 头晕耳鸣及纳呆便溏)的 显著改善相关。本研究结果为 “脾肾不足是复发性流 产的基本病机” 这一理论提供了客观的临床证据。同 时， 本研究中发现的经中医治疗后全身证候的显著改 善与复发性流产成功妊娠率的显著提高的相关性提示 了本病的中医治疗思路， 即从中医“整体观念” 着眼， 依据辨证论治的总则对患者进行全身综合调理， 同时 联合西医常规保胎疗法， 可显著提高针对本病的疗效。 来源：上海中医药杂志 作者：许英 刘玉 王霞灵 |
