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丁元庆是首批全国优秀中医临床人才、山东省名中医药专家、齐鲁伤寒流派代表性传承人。从事中医教学及临床研究工作30余年，在脑病治疗等方面积累了丰富的临床经验。现我国大约32%～38%的成年人有睡眠障碍，中医药治疗不寐优势明显，效果显著。本研究收集、整理丁老师治疗郁热不寐处方，借助中医传承辅助系统软件，采用关联规则Apriori算法、复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法，分析处方中药物的使用频次及药物之间的关联规则、处方规律，以探讨丁老师治疗郁热不寐的用药经验，希冀对临床治疗郁热不寐提供参考。
1. 资料与方法
1.1 处方来源与筛选 以2006年2月至2014年9月丁老师在山东中医药大学附属医院脑病科门诊出诊不寐处方为来源进行筛选，以《中医内科学》不寐主要症状为评判标准，共筛选丁老师辨证为郁热证的处方452首。
1.2 分析软件 “中医传承辅助系统（V2.5）”软件，由中国中医科学院中药研究所提供。 1.3 处方的录入和核对 将上述筛选后的病历信息和处方录入“中医传承辅助系统（V2.5）”。录入完成后，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。通过“中医传承辅助系统（V2.5）”软件中“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，进行用药规律挖掘。 1.4 数据分析 1.4.1 频次统计分析 将郁热不寐处方中每味药的出现频次从大到小排序，并将“频次统计”结果导出。
1.4.2 组方规律分析 将“支持度个数”（表示在所有药物中同时出现的次数）设为140（支持度为31%）、“置信度”设为0.9，按药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序；“规则分析”分析所得的规则。
1.4.3 药队分析 首先进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），在聚类分析前，先选择合适的相关度和惩罚度，然后点击“提取组合”，系统自动生成新组方，即药队（基本算法是无监督的熵层次的聚类），并可以实现网络可视化展示。
2. 结果
2.1 用药频次 对筛选出的452首郁热不寐处方中所涉及的179味中药进行药物频次统计，频次高于50的有24味药，前5位分别是郁金、川贝母、酸枣仁、夏枯草、珍珠母。
2.2 基于关联规则分析的组方规律分析 “支持度个数”设置为140时得到常用核心组合共50个，涉及中药13味。其中2味药的药对有30个，3味药药物组合18个、4味药药物组合2个。分析所得药对及药物组合的用药规则，进行关联规则网络展示。 2.3 基于熵方法的新组合及药队分析 2.3.1 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析
依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8、惩罚度为4，得到潜在的药物核心组合26个。
2.3.2 基于无监督熵层次聚类的药队分析 在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到13个药队，并进行药队核心组合药物和药队药物网络展示。
3. 讨论 3.1 郁热不寐的概念与诊断要点 丁老师首次提出郁热不寐的概念，即郁热内扰导致的不寐。“郁”在古汉语中与“鬱”音义相通，其字本义为草木丛林，后逐渐延伸为繁茂；繁而多，茂而集，故“积聚”，聚多则堵，进一步延伸为“闭塞、阻滞、蕴结”之意。“气血冲和，万病不生。一有怫郁，诸病生焉。”“郁热”是指脏腑功能失调，气机郁滞不畅，郁而化热所产生的病机变化。以郁为本，性质属热，为复合致病因素，属内生五邪的范畴。 郁热不寐是临床不寐病证的常见证候。本组患者以青年为主（平均年龄35.82岁），男156例，女296例，男女比例为1∶1.8974；以公务员、教师、青年学生为主的脑力劳动者多见。常见诱因是压力过大、所愿不遂、精神紧张。临床表现为入睡困难、眠浅多梦易醒、睡眠时间维持短暂，兼见心烦焦虑、易急躁、头痛、项强、乏力、健忘、痤疮、食欲减退、二便异常及口干口苦等身心症状。病情较轻浅。 3.2 郁热不寐的病因病机认识 丁老师认为受自然环境、社会环境、经济水平等因素的影响，人们的起居与工作场所保温措施改善，饮食厚味，运动减少，精神紧张、心理压力增大，生活作息改变，均可导致精气流动滞缓，气机郁滞，进而郁热内生。形成因郁生热，热结郁甚的病机。郁热扰心，心神不宁，神不安则难寐；郁热扰乱脏腑气机，气化失常，则出现精神、情绪、体力、食欲、二便等异常。 郁热不寐病位主在心，与肝、胃关系密切。寐属阴，心神为其主。热扰心神，心神不宁，则寝寐难安。而且压力过大、精神紧张等七情内伤是郁热不寐的重要原因，其致病首伤心神，而见神志躁动、心烦焦虑、健忘等症状。正如《类经》所言：“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其所由则无不从心而发。”肝喜条达恶抑郁，一有怫郁则易肝气不舒，郁而化热，则见胸胁不适、项背拘紧或疼痛。阳明多气多血，胃阳旺盛，气有余即为火，邪客胃则易郁滞生热，郁热上扰心神则致不寐，兼见便秘、痤疮等症状。根据郁热产生的部位，可将郁热不寐进一步细分为“心经郁热”“肝经郁热”“肝胃郁热”“少阳郁热”等。其次，郁热可致郁热伤阴、郁热耗气、郁热夹痰、郁热夹浊、郁热滞血等病机变化，治疗时应当兼顾。 3.3 用药经验探析 根据“火郁发之”的原则，治疗郁热不寐宜开郁清热、宁心安神。 借助中医传承辅助平台分析处方所得结果切合丁老师对郁热不寐的病机认识与治疗原则。软件提炼出丁老师治疗郁热不寐的基本药物为郁金、川贝母、酸枣仁、夏枯草、珍珠母、淡竹叶、麦冬等，具有疏达清散、开郁散结、宁心安神之功，恰对郁热不寐病机。 常用药对：①郁金-川贝母：郁金，辛苦寒，归肝、心、肺经，功善开郁散结、凉血活血、清心安神，对郁热内扰、心神不宁者尤为适宜。《珍珠囊》谓其“凉心”；《本草衍义补遗》言其“治郁遏不能散”；《本草备要》论述最为全面：“行气，解郁；泄血，破瘀。凉心热，散肝郁。”川贝母，辛平，善开郁下气。《本草别说》言其“能散心胸郁结之气。”二物皆能开郁，但川贝开郁偏重气分，兼能化痰；郁金偏重血分，兼能凉血散瘀。二者为伍，开郁清热，气血并调，郁开热去，阴平阳秘，精神乃安。②郁金-酸枣仁：酸枣仁味甘，入心、肝经，能养心阴、益肝血而有安神之效，《名医别录》载：“主烦心不得眠……补中，益肝气，坚筋骨，助阴气，令人肥健。”《药品化义》曰：“枣仁，仁主补，皮益心血，其气炒香，化为微温，藉香以透心气，得温以助心神。凡志苦伤血，用智损神，致心虚不足，精神失守，惊悸怔忡，恍惚多忘，虚汗烦渴，所当必用。”郁金开郁凉肝，酸枣仁宁心安神，合用则调气活血，心肝兼顾，为治疗郁热不寐不可或缺之药。③郁金-珍珠母：珍珠母味咸、性寒，归肝、心经。咸寒入心经，寒能清热，重则安神，可治疗神志病。二者配伍，清热安神力增。④郁金-白茅根：白茅根长于清透散热，凉血清心，能增强郁金清透郁热、宁心安神之功，《本草正义》谓：“寒凉而味甚甘，能清血分之热，而不伤干燥，又不粘腻，故凉血而不虑其积瘀。”⑤淡竹叶-麦冬：淡竹叶、麦冬均为甘、寒之品，甘能补益，寒能清热。淡竹叶可清热清心、除烦宁神，麦冬能养阴清心、安神补气益气。二者配伍，见于竹叶石膏汤、清营汤、清暑益气汤等，对热盛耗气伤阴、心神不宁之候最为适用。⑥夏枯草-郁金-川贝母：夏枯草辛苦寒，主入肝胆经，善清肝经气分火热、兼能化痰散结，凡郁热、痰火、瘀热病证皆可应用，合用于川贝母、郁金可增其开郁透热之力，收开郁清热、清心凉肝、宁心安神之效。⑦夏枯草-珍珠母-麦冬：夏枯草清热除烦安神，珍珠母重镇平肝安神，麦冬甘寒养阴清心安神，三药合用既可增强开郁清热安神之力，又能针对郁热扰神伤阴之病机变化。⑧麦冬-珍珠母-郁金：郁热不寐心神不宁，日久伤阴，用麦冬甘寒养阴，清心安神；珍珠母咸寒平肝除热，镇静安神；郁金开郁疏肝，清热凉血，清心宁神；三药配伍适用于郁热日久扰神伤阴滞血之证。
基于无监督熵层次聚类的算法得出的13个新药队，分析其潜在配伍规律，相对切合临床郁热致病过程中衍化或兼加邪气的用药特点。P1药队：主要针对心肝郁热。淡竹叶、竹茹善清心热；夏枯草既入肝经，亦走心经，辛行畅达，开散郁结，可清心、肝之郁热。炙甘草甘缓，和中安神。P2药队：当郁热伤阴，尤其是围绝经期综合征女性罹患郁热不寐，丁老师多在常用药物的基础上加炒黄柏、枸杞子、女贞子、天冬等养阴生津药物，以滋阴潜阳。P3药队：少阳郁热、肝经郁热时，丁老师常酌加柴胡、黄芩、白芍、龙胆草等药物疏利肝胆，清热开郁。P4药队：丁老师善化裁经方治疗神经系统疑难杂症，若阳气郁滞，热象不重，多选用桂枝加龙骨牡蛎汤和百合地黄汤加减，取桂枝、白芍调和营卫，通达阳气；百合、白茅根滋阴清心安神，疗效肯定。P5、P6药队：针对郁热夹痰火，狂躁不安的不寐实证患者，丁老师常慎加少量黑丑、白丑、青礞石、白矾祛顽痰、降火气，神静则安。P7、P8、P9、P12药队：针对患者郁热伤阴较甚，阴不敛阳，心阳浮越，心肾不交，出现的眠浅多梦症状，丁老师多在常用药物基础上化裁桂枝加龙骨牡蛎汤交通心肾。山药补阴，莲子肉养心血、安心神，夏枯草既能清热开郁，又具和阳养阴之功，如《重庆堂随笔》所言：“夏枯草，微辛而甘，故散结之中，兼有和阳养阴之功，失血后不寐者服之即寐，其性可见矣。”牛膝补肝肾，益精血，引浮越之火下行，远志安神益智。诸药可加强交通心肾、助阴潜阳之功。P10、P11药队：郁热日久，累及血分，瘀滞内结，气血不畅，心神不宁，故于珍珠母、白茅根、郁金，或珍珠母、夏枯草药队中，加桂枝以通阳、活血、和营，助调和气血。阳气郁滞，心神不宁，常用桂枝配伍龙骨、牡蛎；热郁内扰，阳气郁滞，则用桂枝配伍珍珠母、白茅根，则通阳和营，宁心安神，而无助热之弊。P13药队：若肝胃郁热，丁老师则常加栀子、牡丹皮、蒲公英、泽泻化肝胃之郁结，清肝胃之热浊。
总之，丁老师认为郁热不寐以气机郁滞在先，因郁生热，热扰心神。疏达清散是治疗郁热之关键，宁心安神不可或缺，临证要随郁热所在部位及病机变化论治。采用“中医传承辅助系统”软件挖掘的丁老师治疗郁热不寐的用药规律，郁热不寐的病因病机认识以及处方遣药思路基本相符，具有临床指导意义。需要指出，根据关联规则和聚类研究得到的组方规则、核心组合和新药队等来自临床实践，只要以中医药理论为指导，结合处方者的用药经验与学术思想就可以做出符合临床实践的解释，为临床用药提供理论支持。 |
