p21WAF1/CIP1在膀胱癌中的表达与癌细胞恶性表型的关系

中华泌尿外科杂志 1999年第1期第20卷 论著摘要

作者：周兴　梅骅　刘春晓

单位：周兴　梅骅　刘春晓（510080 广州，中山医科大学附属第一医院泌尿外科）

　　p21WAF1/CIP1为近年来所发现的新抑癌基因，可被p53激活而表达。本研究探讨膀胱癌中p21WAF1/CIP1基因的mRNA和p53蛋白的表达，二者相关性及与膀胱癌的生物学特性。

　　材料与方法　本院1993～1996年膀胱癌手术切除和钳夹活检标本67例，并取癌旁正常粘膜为对照，术前未行其他治疗。10%福尔马林固定标本，石蜡包埋。患者年龄为56～78岁。p21WAF1/CIP1 mRNA原位杂交染色、p53蛋白免疫组化以及结果评估均按常规进行。

　　结　果　p21WAF1/CIP1的表达mRNA位于细胞内，阳性染色表现为胞浆内蓝色颗粒或团块。本组膀胱癌阳性表达率62.7%，高于癌旁正常粘膜组织的阳性表达率41.2%，P＜0.05。p21WAF1/CIP1表达程度与细胞分化程度相关，Ⅰ级者明显高于Ⅱ级，表浅性膀胱癌明显高于浸润性癌(P＜0.05)。膀胱癌病理分级与临床分期基本平行。

　　p53蛋白定位于胞核中，阳性染色表现为棕黄色颗粒，本组膀胱癌p53阳性表达率为38.8%，以低分化或浸润性癌表达为甚。

　　41例p53阴性病例其p21WAF1/CIP1阳性表达35例(85.4%)，26例p53阳性者其p21WAF1/CIP1阳性表达14例(53.8%)，且p53阴性者p21WAF1/CIP1表达强度明显高于p53阳性者。

　　讨　论　p21WAF1/CIP1作为细胞周期的负性调节因子参与细胞分化的调节，但p21WAF1/CIP1表达在各种肿瘤中的作用尚未明了^［1］。本研究采用原位杂交技术检测p21WAF1/CIP1在膀胱癌中表达情况，发现p21WAF1/CIP1在表浅癌组织中表达率为90.9%，而在浸润癌中表达率为35.5%，差异有显著性。说明膀胱癌癌细胞分化与p21WAF1/CIP1表达密切相关，p21WAF1/CIP1基因表达的减弱可导致细胞增殖失去有效监控及肿瘤细胞恶性表型的增加。

　　本研究采用免疫组化检测突变型p53蛋白，在丧失野生型p53蛋白功能后，诱导p21WAF1/CIP1 mRNA表达能力亦丧失。p53蛋白阳性者其p21WAF1/CIP1 mRNA表达强度明显低于p53阴性者。这一结果显示p21WAF1/CIP1表达在相当程度上依赖野生型p53蛋白。p53蛋白阳性者也存在p21WAF1/CIP1 mRNA不同程度表达，可能通过非依赖p53途径(如生长因子)激活所致。生长因子(TGF-β、PDGF、FGF、EGF、NGF)等作为细胞外信号刺激p53的静止细胞，通过促细胞分裂素激活蛋白激酶途径，调节p21WAF1/CIP1的转录，使其在G1期表达而抑制细胞生长^［2］。国外有报道腺病毒介导的p21WAF1/CIP1基因转移体内外可抑制骨肉瘤、前列腺癌等生长，并有可能介导或部分介导肿瘤对放、化疗的敏感性。因为放、化疗时伴有p21WAF1/CIP1的诱导，且为p53非依赖性。由此可见，p21WAF1/CIP1对细胞内信号(野生型p53)和细胞外信号(生长因子)均能作出反应，而阻止癌细胞恶性表型增加。

　　参考文献

　　[1]　Finkel E.High hope for p21 in cancer treatment ［news］.Lancet,1996,347∶1034-1038.

　　[2]　Nadal A,Jares P,Cazorla M，et al.p21WAF1/CIP1 expression is associated with cell differentiation but not with p53 mutation in squamous cell carcinoma of larynx.J Pathol,1997,183∶156-161.

(收稿：1998-03-23　修回：1998-09-24)