冠心病介入治疗后再狭窄的中西医结合防治进展

中国中西医结合急救杂志 2000年第5期第7卷 综述

作者：李银平

单位：天津市天和医院，天津　300050

　　中图分类号：R654.2　　文献标识码：A　　文章编号：1008-9691(2000)05-0316-03

　　冠状动脉(冠脉)介入治疗目前仍是治疗冠心病的有效方法之一，其疗效显著。但许多患者术后出现再狭窄，发生率约在40%～50％^〔1〕，防治冠脉再狭窄已成为当前冠心病介入治疗学的研究热点。现就近5年来有关这方面的研究进行综述如下。

　　1　再狭窄形成的机制

　　自Gruentzing等人于1977年首次应用同轴气囊导管进行冠脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)并获得成功后^〔2〕，PTCA被广泛地用于临床治疗冠心病。但施行PTCA后，受损的血管可发生弹性回缩，有的甚至恢复到扩张前状态。目前已公认PTCA后再狭窄的形成包括两个相对独立又互为联系的环节，即血栓形成、内膜增生和血管重塑^〔3，4〕。最近广泛采用的冠脉内支架植入术(intracoronary stent angioplasty,CASI)也有越来越多的人发生支架内再狭窄(instent restenosis,ISR)。据不完全统计，截止到1997年，全世界范围内医院中发生的ISR就有10万例之多^〔5〕，ISR的发病率占植入支架者的15%～30％^〔6〕。一般认为，ISR的发生原因多是由于支架植入局部微血栓形成和并发炎症反应。支架植入后受损内皮的皮下组织暴露，激活血小板，造成血小板在局部粘附和聚集，释放多种血管平滑肌生长因子和凝血因子，作用于血管平滑肌细胞(SMC)，使之由静息状态进入到增殖状态，从而导致SMC的迁移、增生和基质改建^〔7〕，共同形成增生的内膜组织；支架植入时对血管壁的损伤，启动了血管自身的重构过程^〔8〕；冠脉血管内膜受损后，胶原暴露，大量血小板聚集并形成附壁血栓，并吸附更多的血小板，同时大量单核细胞浸润，吞噬血小板、红细胞及脂质后转变为泡沫细胞，参与形成脂质和纤维斑块，促进再狭窄的形成^〔9〕；手术远端血管的狭窄^〔10〕。

　　2　西医对再狭窄的防治

　　2.1　手术治疗：传统用于治疗冠脉内粥样斑块病变的冠脉内斑块切除术常被用于治疗ISR，只是现在使用的手术方法更精确。例如：①再次行PTCA。②冠脉内旋磨术(rotational atherectomy,RA)：Lee等^〔11〕认为，在血管内超声(IVS)引导下，采用RA方法治疗对再狭窄的有效率可达90%；Sharma等^〔12〕则认为治疗的关键是钻头的小大应合适，钻头与管腔内径之比应＞0.6，平均以0.68±0.18为宜。③冠脉内定向切除术(directional coronary atherectomy,DCA)：DCA是在IVS引导下利用导管头端的切割刀片来切除增生斑块，其临床效果与RA相当。④准分子激光冠脉成形术(excimer laser coronary angioplasty,ELCA)：它借助激光导管切除斑块组织，同时激光在冠脉腔内快速膨胀的气体对管壁组织造成挤压并防止其回缩，再结合辅助性球囊扩张可使冠脉内支架进一步伸展以达到治疗ISR的目的^〔13〕。⑤冠脉旁路移植术(coronary angioplasty bypass grafting,CABG)：PTCA后的再狭窄或狭窄程度大于70%者须采用CABG^〔14〕。近年采用的微创冠脉旁路移植术(MIDCAB)治疗单次冠脉病变的移植旁路血管畅通率已与常规CABG相当^{〔15，16〕}，MIDCAB被认为是治疗PTCA后再狭窄的单支病变患者的第一选择^〔17〕。同时，可用术前行硝酸异山梨酯介入²⁰¹TT心肌断层显像检测存活心肌来评价和预测心功能恢复的价值^〔18〕。

　　2.2　物理方法治疗：采用波长6 m、频率50 MHz的超短波治疗，显示超短波治疗后，心前区心肌毛细血管扩张，供氧量增加，SMC增生受抑制，内皮覆盖加快，因而可减少再狭窄的发生率^〔19〕。另有报告，采用心前区磁疗或用磁性支架，磁场作用于人体，可扩张心肌血管，抑制血管壁无菌性炎症反应和SMC增生，促进内皮覆盖，减少血管活性物质的生成并促进其转化^〔20〕。

　　2.3　西药：预防及治疗的药物主要作用于抗血小板聚集、抗凝和溶栓方面。

　　2.3.1　血小板功能抑制剂：

　　环氧酶抑制剂阿斯匹林通过抑制血小板血栓素A₂(TXA₂)的合成和由TXA₂诱导的血小板聚集过程，同时可抑制低浓度胶原、凝血酶抗原抗体复合物所致的血小板聚集和释放反应以及自发性聚集，而作为PTCA术前或术后预防再狭窄的常规治疗方法^〔21〕；配合使用TXA₂合成酶抑制剂苯酸咪唑效果可能更好。Berger等^〔22〕将阿斯匹林与噻氯匹啶联合用于CASI后的常规治疗，阿斯匹林剂量为80～300 mg/d，噻氯匹啶剂量为500 mg/d，连用4～6周。234例患者平均随访(1.6±0.5)年，结果，ISR发生率仅9.5%，且各项心血管事件的发生频率相当低，这一效果与用华法令预防组比较无明显差异。

　　Sheth等^〔23〕将前列环素(PGI₂)用于临床，显示PGI₂不仅能抑制ADP、胶原和AA等诱导的血小板聚集和释放，还能阻断血小板粘附于内膜下组织，从而起到抗血栓形成作用。潘生丁扩冠作用强于阿斯匹林，但血小板聚集抑制作用弱于阿斯匹林，通常与阿斯匹林联合而起协同作用，并能防止冠脉痉挛发生。

　　最近的研究结果表明，一氧化氮(NO)可在血小板活化的多个环节发挥抗PTCA后再狭窄形成作用，这些作用可通过破坏内皮细胞结构型一氧化氮合酶(ecNOS)来实现，表现为PTCA后血管局部组织中诱生型NOS(iNOS)表达上调^〔24〕。Ikeda等^〔25〕等认为这种上调的机制可能与浸润在新生内膜中的炎性细胞释放细胞因子有关。有关NO供体能否预防再狭窄的临床验证最近有了进展。Lablanche等^〔26〕初步探讨了补充NO供体(Linsidomine和Molsidomine)对PTCA后再狭窄发生率的影响，他们将700例接受PTCA治疗的冠心病患者随机分为NO供体组和地尔硫艹　卓组，随访6个月，结果表明NO供体组再狭窄的发生率显著低于地尔硫艹　卓组，表明补充NO供体确有降低PTCA后再狭窄发生率的作用。

　　2.3.2　抗凝和溶栓药：肝素是PTCA术中和术后常用的抗凝药之一，其通过抑制血小板粘附、促纤溶、降脂和抗SMC增生等多方面起作用^〔27〕。有关溶栓药的作用也在积极的实验和观察中。

　　毕竟，发生狭窄后进行有效的手术治疗，尤如“亡羊补牢，为时未晚”，是一种补救措施。但是在进行PTCA或IVS时，如将各种不同的预防方法结合起来，将得到事半功倍的结果，可提高综合预防的效果。

　　2.4　预防性治疗：陈纪言等^〔28〕用低强强度红激光行冠脉内局部照射，显示这种方法对PTCA后再狭窄有明显的预防作用。Carter等^〔29〕选用表面涂有³²P的不锈钢PS支架与非放射性支架组比较，随访结果显示，前者内膜增生的减少和ISR程度的下降均达到30%。

　　采用生物工程与生物化学技术对支架表面的负电荷加以处理，使之光滑，或用其它非金属材料替代，制成所谓“无反应”支架，可减少金属负电荷对电小板的吸附作用或减少支架对内膜增生的刺激，就可减少ISR的发生。

　　基因治疗是目前新兴的一种方法，在动物身上已有多项成功报道。1998年的AHA(American Heart Association)年会上，发表了在人体试用获得成功的报告^〔30〕。这种方法是将血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的目的基因HVEGF165转移至巨细胞病毒载体内，并使之“固定”于支架上。在支架植入过程中，含目的基因的病毒转染血管内皮细胞，并通过病毒复制而大量产生有生物活性的VEGF。VEGF促使血管内皮细胞在支架表面快速生长，覆盖其表面，以显著减少支架上附壁血栓的形成和内膜增生。

　　3　中药对再狭窄的防治

　　3.1　单味中药及提取物：

　　3.1.1　川芎嗪：唐利龙等^{〔31，32〕}发现，川芎嗪有明显的抑制血管平滑肌细胞(VSMC)生长与分裂的作用，并呈剂量依赖性；而且川芎嗪还能明显抑制VSMC的Ⅰ、Ⅲ型前胶原α₁(Ⅰ)、α₂(Ⅲ)基因的转录。而Ⅰ、Ⅲ型前胶原可导致血小板的粘附、聚集，同时激活并释放生长因子，在PTCA后再狭窄的形成过程中起重要作用。罗红琳等^〔33〕在不同剂量川芎嗪对VSMC增殖的影响及可能机制的研究中发现，川芎嗪能明显抑制VSMC数目的增长和细胞对氚脱氧胸腺嘧啶(³HTdR)的摄取，并可增加PGI₂水解产物6ketoPGF_1α的释放，提示川芎嗪具有抑制VSMC增殖的作用，其作用与PGI₂增加有关。

　　3.1.2　水蛭素：周小明等在动物实验研究中发现，给动脉损伤大鼠予水蛭素粗提取物灌胃，术后14日取颈总动脉切片进行病理组织学观察，光镜下显示，水蛭对损伤侧血管内膜增生有明显的减轻作用^〔34〕；在另一项研究中还发现，水蛭素可显著抑制兔动脉平滑肌细胞(ASMC)的增殖及其对³HTdR的摄取，且呈剂量依赖性^〔35〕。

　　3.1.3　雷公藤红素：陈星等^〔36〕观察雷公藤红素对大鼠VSMC cmyc和血小板源性生长因子(PDGF)mRNA的影响。结果显示，经雷公藤红素作用后，VSMC的cmyc和PDGF的mRNA表达较对照组明显降低，且具有一定的药物剂量依赖性关系，表明雷公藤红素可能是通过抑制VSMC的cmyc和PDGF的mRNA表达来抑制VSMC的过度增殖。

　　3.1.4　丹参提取物：周小明等^〔37〕在实验中发现，给动脉损伤大鼠予丹参注射液灌胃，显示损伤侧血管内膜厚度、中膜厚度较对照组明显减少；在兔胸主动脉SMC培养中加入丹参注射液，显示丹参注射液能抑制VSMC增殖，并呈剂量依赖性。由于丹参具有钙拮抗作用，可影响血小板聚集、释放及抑制VSMC的增殖过程，以防治再狭窄。张文军等^〔38〕采用原位杂交技术观察到丹参酮Ⅱa磺酸钠能阻止巨噬细胞源性生长因子刺激SMC的作用，使cmyc表达下调。杜俊蓉^〔39〕的实验也观察到，在细胞毒性的浓度范围内，丹参酮Ⅱa可表现为剂量依赖性的抑制碱性成纤维母细胞生长因子诱导人VSMC的DNA合成，并可显著抑制细胞增殖。

　　3.2　中药复方：

　　3.2.1　血府逐瘀汤及其制剂：于蓓等^〔40〕对CASI成功的冠心病患者在常规服用西药的同时加服血府逐瘀浓缩丸6个月，追踪观察发现，用药组患者各项血瘀症状均较对照组明显改善，心绞痛复发率和冠脉造影复查显示再狭窄的发生率均明显低于对照组。同样剂量的药物用于PTCA后患者，结果显示用药后血瘀证候积分值较治疗前明显下降，用药组心绞痛复发率明显少于常规西药治疗组^〔41〕。说明血府逐瘀汤能有效地预防PTCA或CASI后的再狭窄。

　　3.2.2　补阳还五汤及其制剂：谢全锦等^〔42〕将补阳还五汤制剂——消栓口服液给PTCA后家兔灌胃，结果显示，术后7日治疗组PDGF受体mRNA表达较对照组明显下调，术后30日兔胸主动脉内膜厚度明显小于对照组，主动脉内皮PDGF受体mRNA呈明显的浓度梯度分布。提示补阳还五汤可通过抑制PDGF受体mRNA而降低血管壁的病理性增殖起到防止再狭窄再发生的作用。

　　3.2.3　芎芍胶囊：徐浩等^〔43〕将芎芍胶囊用于经西药常规治疗的PTCA或CASI患者，结果术后6个月用药组患者心绞痛和再狭窄复发率以及血瘀证积分值显著低于西药常规治疗对照组。说明芎芍胶囊是通过减轻血瘀证的程度来影响再狭窄的发生。

　　3.2.4　四逆汤：苏建文等^〔4446〕研究了四逆汤对PTCA后心肌的保护作用。结果显示，四逆汤能降低PTCA后患者的血液流变性，减少红细胞的聚集，疏通微循环；能减少术后患者心肌缺血再灌注损伤，升高超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量；能改善PTCA患者术后心功能低下的程度，使左室前壁收缩期室壁增厚，通过改善PTCA后缺血心肌的局部收缩功能和整体功能，有利于心肌顿抑状态的解除。

　　作者简介：李银平(1961)，女(汉族)，湖北孝感人，副研究员。世界危重病急救医学会国际会员兼中国成员组秘书，中国中西医结合学会急救医学专业委员会秘书，天津市中西医结合学会急救医学专业委员会委员。

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(收稿日期：2000-07-21)